Một biện pháp thường được dùng để giảm nguy cơ xảy ra phản ứng có hại trên đường tiêu hóa khi sử dụng NSAID là kết hợp với thuốc bảo vệ đường tiêu hóa như thuốc ức chế bơm proton (PPI) hay misoprostol. Tuy vậy, biện pháp này chỉ có hiệu quả kinh tế đối với bệnh nhân có nguy cơ cao gặp phản ứng có hại trên đường tiêu hóa. Vì vậy, một số hướng dẫn điều trị đã xác định rõ những nhóm bệnh nhân có nguy cơ gặp những tác dụng không mong muốn này.

 Một vấn đề khác đang được quan tâm là nguy cơ trên đường tiêu hóa ở nhóm bệnh nhân sử dụng NSAIDs không cần kê đơn (OTC) đang có xu hướng tăng lên. Một khảo sát được thực hiện tại Ý bởi Motola và cộng sự cho thấy 23% trong số 2738 đối tượng được chọn ngẫu nhiên để phỏng vấn đã sử dụng NSAIDs trong tuần trước đó, 44% trong số đối tượng này đã sử dụng NSAIDs không theo kê đơn (Eur J Clin Pharmacol 2004; 60(10):731-8). 

Hiện chưa có nghiên cứu nào về biện pháp phòng ngừa biến chứng trên đường tiêu hóa ở bệnh nhân sử dụng NSAIDs OTC được công bố. Do đó, những hướng dẫn điều trị dựa trên bằng chứng lâm sàng hiện nay đều không ghi nhận nguy cơ tiềm tàng ở những bệnh nhân này. Thực tế cho thấy số lượng NSAIDs OTC được tiêu thụ ngày càng tăng sẽ làm tăng tỷ lệ gặp phải các tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa, vì vậy vấn đề này cần phải chú ý hơn.

Mục tiêu của bài viết này là tổng quan lại một cách hệ thống các thông tin trong 9 hướng dẫn điều trị (từ năm 1999 đến 2009) nhằm xác định các yếu tố nguy cơ mắc biến chứng đường tiêu hóa ở bệnh nhân sử dụng NSAIDs (bảng 1). Các yếu tố rõ ràng được đề cập đến trong tất cả các hướng dẫn điều trị sẽ được coi là yếu tố nguy cơ chắc chắn. Những yếu tố vẫn còn sự bất đồng về nhận định và đánh giá được gọi là yếu tố nguy cơ chưa được đồng thuận.

1. Các yếu tố nguy cơ chắc chắn

Các yếu tố nguy cơ chắc chắn là những yếu tố xuất hiện trong tất cả các hướng dẫn điều trị, bao gồm: tiền sử loét dạ dày-tá tràng không biến chứng và có biến chứng (bao gồm: loét xuất huyết, tắc hoặc thủng dạ dày-tá tràng), tuổi cao, sử dụng đồng thời với các thuốc chống đông, sử dụng đồng thời với các thuốc corticosteroid, sử dụng đồng thời với aspirin liều thấp và dùng nhiều NSAIDs đồng thời (bảng 2). Chỉ những yếu tố hay được bàn luận nhất bao gồm tuổi cao và sử dụng nhiều NSAIDs sẽ được bàn luận chi tiết trong phân tích này.

Hình 2: Các yếu tố nguy cơ được đề cập trong các hướng dẫn điều trị được phân tích.

Ghi chú: LDDTTKBC=loét dạ dày-tá tràng không biến chứng; LDDTTBC=loét dạ dày-tá tràng có biến chứng; VKDT=viêm khớp dạng thấp; SSRI=thuốc chống trầm cảm ức chế tái thu hồi chọn lọc serotonin

1.1.  Tuổi cao

 Mặc dù, tuổi cao là yếu tố được đề cập trong tất cả các hướng dẫn điều trị, nhưng độ tuổi chính xác vẫn còn là vấn đề tranh cãi và dao động trong khoảng 60-75 tuổi.  Wilcox và cộng sự cho rằng nguy cơ gặp phản ứng có hại trên đường tiêu hóa tăng lên 4% khi tăng thêm 1 tuổi (Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4(9): 1082-9). Ngưỡng tuổi nguy cơ trong các hướng dẫn điều trị của Trường môn Thấp khớp Hoa Kỳ là 75 tuổi. 

1.2.  Sử dụng nhiều NSAID và dùng cùng với aspirin liều thấp

Việc sử dụng đồng thời nhiều NSAIDs, bao gồm cả aspirin liều thấp (75-325mg/ngày), đều được cho là các yếu tố nguy cơ chắc chắn. Các tác dụng không mong muốn trên tiêu hóa của aspirin liều thấp chủ yếu là do tác dụng phụ toàn thân của thuốc trên bệnh nhân đã có sẵn các tổn thương trên tiêu hóa do sử dụng NSAIDs liều cao. Một số tác giả cho rằng aspirin liều thấp là một NSAIDs kinh điển và do đó những trường hợp này nên được phân loại thành sử dụng đồng thời nhiều NSAIDs. Tuy chưa có những dữ liệu thống nhất về nguy cơ tương đối khi sử dụng một NSAIDs và phối hợp các NSAIDs cũng như dùng thêm aspirin liều thấp, nhưng ước tính mức độ  tăng nguy cơ tương đối của biến chứng trên tiêu hóa dao động khá lớn, từ 2 lần khi dùng aspirin liều thấp đơn độc đến 6 lần khi phối hợp aspirin liều thấp với NSAIDs. Tuy phản ứng có hại hay gặp hơn khi sử dụng NSAIDs liều cao, nhưng do số lượng bệnh nhân sử dụng phối hợp NSAIDs và aspirin liều thấp là  khá lớn, kéo theo số lượng bệnh nhân gặp phải các biến chứng trên tiêu hóa cùng tăng lên.

2. Các yếu tố chưa được đồng thuận

Các yếu tố nguy cơ sau chưa được thống nhất trong tất cả các hướng dẫn điều trị: tiền sử có xuất hiện triệu chứng tiêu hóa, sử dụng NSAIDs liều cao, dùng đồng thời với clopidogrel, dùng đồng thời với các thuốc ức chế tái thu hồi serotonin (SSRI) và các bệnh mắc kèm (bảng 2).

2.1. Tiền sử có các triệu chứng tiêu hóa

Chỉ có 2 hướng dẫn điều trị đánh giá tiền sử có triệu chứng tiêu hóa là yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân dùng NSAIDs. Theo Bhatt và cộng sự (2008), Rostom và cộng sự (2009), những khó chịu ở vùng thượng vị như đau tức thượng vị, tăng các triệu chứng của trào ngược dạ dày thực quản được cho là những dấu hiệu cần cảnh báo về nguy cơ biến chứng tiêu hóa ở người sử dụng NSAIDs.

2.2. Các thuốc dùng kèm

Việc dùng đồng thời NSAIDs với một số thuốc cũng được đánh giá là yếu tố nguy cơ. Như đã đề cập ở phần trước, dùng NSAIDs đồng thời với corticosteroid, thuốc chống đông, aspirin liều thấp được nhận định là yếu tố nguy cơ chắc chắn.

Việc sử dụng đồng thời với clopidogrel chỉ được đánh giá là yếu tố nguy cơ trong 3/9 hướng dẫn điều trị. Sự phối hợp của thuốc có tác dụng hiệp đồng chống kết tập tiểu cầu gợi ý việc kết hợp một NSAIDs cổ điển và clopidogrel có khả năng dẫn tới tăng nguy cơ gặp biến chứng trên tiêu hóa. Gần đây, một số nghiên cứu về khả năng tương tác giữa clopidogrel và các thuốc ức chế bơm proton (PPI) để dự phòng nguy cơ xuất huyết khi sử dụng clopidogrel đã được công bố. Việc sử dụng đồng thời PPI có thể làm giảm tác dụng bảo vệ tim mạch của clopidogrel. Do đó năm 2009, Cơ quan quản lý dược phẩm châu Âu đã cảnh báo về cặp tương tác này và khuyến cáo không nên phối hợp sử dụng đồng thời PPI với các thuốc chứa clopidogrel trừ trường hợp tuyệt đối cần thiết.

Sử dụng các thuốc chống trầm cảm ức chế tái thu hồi serotonin (SSRI) cũng là một yếu tố nguy cơ chưa được đồng thuận. Một phân tích gộp được công bố gần đây của Loke và cộng sự cho thấy tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa ở những bệnh nhân dùng SSRI đơn độc là 2,36 (khoảng tin cậy 95%  dao động từ 1,44-3,85) so với 6,33 (khoảng tin cậy 95% dao động từ 3,4-11,8) ở những bệnh nhân dùng đồng thời NSAIDs và  SSRI (Aliment Pharmacol Ther 2008; 27:31-40). Nguy cơ gặp biến chứng tiêu hóa khi dùng đồng thời NSAIDs và SSRI là đáng lưu ý vì hai nhóm thuốc này thường được kê đơn cùng với nhau.

2.3. Các bệnh mắc kèm

Các bệnh mắc kèm như viêm khớp dạng thấp, bệnh tim mạch, đái tháo đường cũng được coi là yếu tố nguy cơ trong một số hướng dẫn điều trị. Viêm khớp dạng thấp mức độ nặng được đánh giá là yếu tố nguy cơ trong 3/9 hướng dẫn điều trị. Bệnh tim mạch cũng được nhận định là yếu tố nguy cơ gây biến chứng đường tiêu hóa trong 3 hướng dẫn điều trị này. Các tác giả cho rằng những bệnh nhân có những bệnh lý này thường phải sử dụng nhiều thuốc với liều cao. Do vậy, ở những bệnh nhân mắc nhiều bệnh lý có sử dụng NSAIDs, sự tăng nguy cơ gặp phải các biến chứng trên tiêu hóa được coi là yếu tố thứ phát của việc phải sử dụng nhiều thuốc đồng thời.

2.4. Sử dụng NSAID liều cao

Mỗi NSAIDs có khả năng gây ảnh hưởng đến đường tiêu hóa theo các mức độ khác nhau. Ibuprofen là một NSAIDs kinh điển ít tác dụng lên đường tiêu hóa nhất, trong khi piroxicam có nguy cơ cao hơn 4 lần so với ibuprofen. Liều sử dụng của NSAIDs cũng là một yếu tố quan trọng trong biến chứng trên đường tiêu hóa. Nghiên cứu của Gutthann và cộng sự đã chỉ ra rằng nguy cơ chảy máu và thủng tiêu hóa ở bệnh nhân dùng ibuprofen liều hàng ngày là 1500mg chỉ là 1,2 so với 5,8 khi bệnh nhân dùng liều trên 1500mg/ngày (Epidemiology 1997;8(1):18-24). Tuy nhiên, các hướng dẫn điều trị đều chưa đưa ra được ý kiến đồng thuận về định nghĩa mức liều cao của NSAIDs.

3. Yếu tố nguy cơ phụ thêm

Nhiễm vi khuẩn Helicobacter pylori đã được chứng minh là yếu tố nguy cơ trong bệnh loét dạ dày-tá tràng (bảng 2), nhưng vai trò của H. pylori trong các biến chứng trên đường tiêu hóa có liên quan đến NSAIDs vẫn chưa thực sự rõ ràng. Theo báo cáo của Lanza và cộng sự, vi khuẩn H. pylori  là yếu tố cộng hợp đối với các biến cố về bệnh tiêu hóa khi sử dụng NSAIDs.  Việc dự phòng thứ phát bằng cách phát hiện và điều trị nhiễm khuẩn H. pylori ở bệnh nhân có tiền sử loét dạ dày-tá tràng (có biến chứng) chỉ hữu ích ở bệnh nhân sử dụng aspirin liều thấp có nguy cơ cao gặp phải các biến chứng trên tiêu hóa. Việc loại trừ H. pylori ở những bệnh nhân có nguy cơ cao từ trước khi bắt đầu sử dụng NSAIDs đã cho thấy giảm tỷ lệ loét tiêu hóa, tuy nhiên, điều trị loại trừ H. pylori ở những bệnh nhân sử dụng NSAIDs lâu dài lại kém hiệu quả hơn so với việc sử dụng thuốc bảo vệ đường tiêu hóa. Thêm vào đó, khi bệnh nhân có nhiễm H. pylori và sử dụng NSAIDs, nguy cơ tương đối gặp các biến chứng tiêu hóa ở những người sử dụng NSAIDs lớn hơn so với những người chỉ có H. pylori, cho thấy NSAIDs đóng vai trò quan trọng hơn trong việc gây ra loét. Một nghiên cứu khác phân tích chi phí-hiệu quả lại cho thấy việc điều trị H. pylori là biện pháp hiệu quả nhất trong việc dự phòng biến chứng tiêu hóa ở những bệnh nhân trên 50 tuổi. Như vậy, có thể thấy rằng các dữ liệu về vai trò H. pylori trong bệnh loét dạ dày vẫn còn nhiều tranh cãi.

4. Sử dụng thuốc NSAIDs OTC

Khả năng gặp các biến chứng tiêu hóa sẽ tăng lên do việc sử dụng nhiều NSAIDs đồng thời, đặc biệt trong trường hợp bác sỹ đã kê đơn NSAIDs cho bệnh nhân mà bệnh nhân lại dùng thêm NSAIDs OTC hoặc là không tuân thủ các hướng dẫn về liều dùng và thận trọng khi sử dụng. Mặc dù, nguy cơ này rất khó đánh giá nhưng không thể loại trừ được do số lượng lớn bệnh nhân sử dụng NSAIDs và việc sử dụng NSAIDs OTC lại rất khó được kiểm soát. Bác sỹ nên kiểm tra và hỏi tiền sử sử dụng thuốc cẩn thận đối với các bệnh nhân có khả năng sử dụng NSAIDs OTC, nhất là khi bệnh nhân có nguy cơ gặp phải biến chứng đường tiêu hóa. Bác sĩ cũng có thể chuyển sang dùng paracetamol hoặc dùng thêm các thuốc bảo vệ đường tiêu hóa. Hiện nay vẫn chưa có những thử nghiệm lâm sàng nào để xác định các yếu tố nguy cơ này, do đó các khuyến cáo về sử dụng NSAID OTC ở những bệnh nhân có nguy cơ gặp biến chứng tiêu hóa vẫn chưa có các bằng chứng xác thực.

5. Kết luận

Các hướng dẫn điều trị đề cập đến những yếu tố nguy cơ gặp phải biến chứng tiêu hóa ở những bệnh nhân sử dụng NSAIDs đã được hệ thống lại trong bài viết này. Các yếu tố nguy cơ chắc chắn bao gồm tiền sử có loét dạ dày có biến chứng, tuổi cao, sử dụng đồng thời với thuốc chống đông, corticosteroid, và sử dụng nhiều NSAIDs bao gồm cả aspirin liều thấp. Các yếu tố nguy cơ chưa được đồng thuận gồm có sử dụng đồng thời clopidogrel, thuốc chống trầm cảm ức chế tái thu hồi serotonin (SSRI) vẫn còn cần những nghiên cứu sâu hơn kiểm chứng.  Việc sử dụng NSAIDs OTC cần được bác sỹ kiểm tra kỹ lưỡng đối với bệnh nhân có nguy cơ gặp các biến chứng trên tiêu hóa.