II. CÁC BISPHOSPHONAT DÙNG CÁCH QUÃNG DÀI

Hai chất bisphosphonat đầu của thế hệ 2: alendronat và risedronat ban đầu được chế tạo để dùng hàng ngày, sau được cải tiến để dùng hàng tuần. Việc dùng hàng tuần chưa được gọi là cách quãng dài, vì về mặt dược lực học nó vẫn giống loại dùng hàng ngày là ức chế thường xuyên và ổn định quá trình tiêu xương. Cho nên dưới đây chúng tôI chỉ trình bày hai chất bisphosphonat thực sự là dùng cách quãng dài là ibandronat và zoledronat.

 1) Ibandronat

Đây là một amino bisphosphonat rất mạnh, được chế tạo dưới hai dạng: dạng uống và dạng tiêm tĩnh mạch.

a. Ibandronat uống, dùng cách quãng dài

Ibandronat dùng cách quãng dài đã được đánh giá trong nhiều thử nghiệm lâm sàng, có so với placebo hoặc so với chính nó nhưng dùng hàng ngày nhằm xác định hiệu quả chống giảm khoáng trong xương sau mãn kinh, và chống gãy xương ở phụ nữ sau mãn kinh.

- Trong một nghiên cứu theo phương pháp ngẫu nhiên, có đối chứng placebo, có 240 phụ nữ sau mãn kinh, tuổi từ 55 đến 76, bị loãng xương tham gia. Số người này được chia thành ba nhóm: một nhóm dùng ibandronat liên tục, 1ngày một lần (2,5 mg/ngày), một nhóm dùng ibandronat cách quãng (mỗi lần dùng 20 mg. Lần thứ nhất cách lần thứ hai 24 ngày, và sau đó cứ 9 tuần lại dùng một lần). Nhóm còn lại dùng placebo. Cuộc nghiên cứu kéo dài trong 24 tháng; các chỉ tiêu đánh giá gồm: mật độ khoáng trong xương, và độ giảm các chỉ thị về tiêu xương.

Kết quả là cả hai nhóm dùng ibandronat liên tục hoặc cách quãng đều làm tăng mật độ khoáng xương sống, hông như nhau (tương ứng là + 5,6% và + 5,5%). Đối với xương hông cũng vậy (3,4% và 3,4%). Độ giảm các chỉ thị về tiêu xương ở hai nhóm dùng ibandronat cũng bằng nhau.

- Một công trình nghiên cứu thứ 2 có 2946 phụ nữ tham gia, tuổi từ 55 đến 80, đều loãng xương với chỉ số SD thấp hơn – 2, và đã có 1 đến 4 nơi gãy đốt sống. Các phụ nữ này cũng được chia làm 3 nhóm:

Một nhóm dùng ibandronat liên tục (2,5 mg/ngày), một nhóm dùng ibandronat cách quãng như công trình trên (mỗi lần dùng 20 mg – Lần thứ nhất cách lần thứ hai 24 ngày, và sau đó 9 tuần lễ dùng một lần), một nhóm dùng placebo. Tiêu chí đánh giá là tỷ lệ xuất hiện chỗ gãy đốt sống sau 3 năm, xác định qua đo hình thái cột sống. Tỷ lệ này giảm được 62% ở nhóm dùng ibandronat liên tục, 50% ở nhóm dùng cách quãng so với nhóm placebo. Độ dung nạp của ibandronat và của placebo là tương đương.

Liệu pháp dùng ibandronat liên tục (2,5 mg/ngày) đã được phê duyệt ở Mỹ và ở Châu Âu. Nhưng trong hoàn cảnh mà chế độ sử dụng các bisphosphonat thông thường khác là 1 tuần lễ dùng một lần, khó mà tin là ibandronat dùng hàng ngày sẽ được hoan nghênh trên thị trường, mặc dù hiệu quả chống gãy xương đã được khẳng định. Do đó những nghiên cứu hiện nay về ibandronat chủ yếu nhằm tạo ra loại chế phẩm một tháng hoặc hai tháng dùng một lần, và phải chứng minh được những chế phẩm này có tác dụng tương đương với loại dùng hàng ngày. Hoặc ít nhất thì cũng phải làm ra chế phẩm ibandronat dùng một tuần một lần. Loại này đã được chế tạo, và đã qua những kiểm tra về hiệu quả. Liều dùng tối ưu là 20 mg, một tuần một lần.

Trong thử nghiệm kiểm tra hiệu quả, đã thu nhận 235 phụ nữ, tuổi từ 53 đến 80, bị loãng xương với SD thấp hơn – 2. Các phụ nữ trên được chia làm hai nhóm: một nhóm dùng ibandronat 2,5 mg/một lần/ngày, nhóm thứ hai dùng ibandronat 20 mg/một lần/tuần lễ. Sự thay đổi về mật độ khoáng trong xương và về các chỉ thị về tiêu xương ở hai nhóm là như nhau, nên có thể kết luận là hiệu quả của hai liệu pháp là tương đương.

b) Ibandronat tiêm tĩnh mạch cách quãng dài

Với những bệnh nhân chống chỉ định dùng các amino – bisphosphonat theo đường uống với do có những vấn đề đường tiêu hoá, hoặc vì những lý do khác nào đó, có thể dùng liệu pháp ibandronat tiêm tĩnh mạch cách quãng.

Công trình nghiên cứu đầu tiên đã thu nhận 125 phụ nữ mãn kinh (tuổi trung bình là 65), bị loãng xương với chỉ số SD nhỏ hơn -2,5. Các phụ nữ này được chia làm hai nhóm: một nhóm dùng placebo, một nhóm dùng ibandronat tiêm tĩnh mạch (0,25; 0,5; 1 hoặc 2 mg) cứ ba tháng tiêm một lần, trong một năm. Mật độ khoáng xương hông, xương sống lưng, xương cẳng tay, và các chỉ thị tiêu xương cũng được đo ba tháng một lần trong một năm.

Kết quả: Mật độ khoáng xương sống lưng tăng ở nhóm dùng ibandronat, và sự tăng này phụ thuộc vào liều lượng, trong khi độ khoáng trong xương là ổn định ở nhóm dùng placebo. Nhưng đối với những bệnh nhân dùng liều thấp nhất (0,25 mg) sự tăng mật độ khoáng chưa có ý nghĩa thống kê. Về mật độ khoáng xương hông cũng có kết quả tương tự. Còn về các chỉ thị về tiêu xương thì giảm, và độ giảm phụ thuộc liều lượng.

Một công trình nghiên cứu thứ hai, thu nhận 2862 phụ nữ sau mãn kinh, loãng xương với SD nhỏ hơn -2, đã có ít nhất 1 chỗ gãy đốt sống. Bệnh nhân chia làm hai nhóm, một nhóm dùng placebo, nhóm thứ hai dùng ibandronat với liều 0,5 mg hoặc 1 mg, tiêm tĩnh mạch, ba tháng tiêm một lần trong ba năm.

Kết quả sau 3 năm: mật độ khoáng xương sống lưng tăng 5%, và ở mấu chuyển tăng 3,5%. Tỷ lệ gãy đốt sống lưng ở nhóm dùng thuốc giảm 24% so với nhóm placebo, và chưa có ý nghĩa thống kê.

Nói chung, kết quả phụ thuộc nhiều vào khoảng thời gian giữa hai lần tiêm và vào liều tích luỹ ban đầu.

 2) Zoledronat

Zoledronat là một aminobisphosphonat rất mạnh, chủ yếu được dùng để điều trị chứng tăng calci – máu ở bệnh nhân u tuỷ có di căn vào xương là tiêu xương, hoặc ở bệnh nhân ung thư tuyền tiền liệt di căn vào xương. Tác dụng của thuốc này trong điều trị loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh còn đang được đánh giá.

Zoledronat có tác dụng làm tăng khối lượng xương ở mấu chuyển, làm giảm sự tiêu xương sau khi tiêm dưới da, và tác dụng này kéo dài trong 10 ngày. Tác dụng chống tiêu xương đã được chứng minh ở những bệnh nhân ung thư di căn vào xương (ung thư vú, ung thư tuyến tiền liệt, ung thư phổi té bào không nhỏ, đa u tuỷ), và tác dụng làm giảm các chỉ thị tiêu xương khi tiêm một liều đơn nhất (từ 0,1 mg đến 16 mg) hay nhiều lần, mỗi lần cách nhau 4 tuần lễ là phụ thuộc vào liều. Các kết quả này được tái khẳng định ở một thử nghiệm lâm sàng trên những bệnh nhân đa u tuỷ dùng zoledronat với liều 0,4 mg, 2 mg hay 4 mg cứ 4 tuần một lần.

Có ít tài liệu nói về dược động học cuả zoledronat dùng trong ung thư xương. Nồng độ zoledronat trong huyết tương phụ thuộc vào liều. Thời hạn bán thảI toàn phần là 146 giờ. Sau 24 giờ, khoảng 40% liều thuốc được thấy trong nước tiểu.

Trong một mô hình trên súc vật thí nghiệm về loãng xương sau mãn kinh, dùng khỉ đã cắt buồng trứng  (40 con) được chia thành nhóm chứng và những nhóm dùng zoledronat với liều khác nhau. Ở nhóm  dùng thuốc, mật độ khoáng trong xương tăng, các chỉ thị về tiêu xương giảm so với nhóm chứng, và mức độ thay đổi các số đo này phụ thuộc vào liều.

Một nghiên cứu trên người đã được tiền hành, theo phương pháp ngẫu nhiên, mù đôi, có 351 phụ nữ sau mãn kinh tham gia. Tất cả đều loãng xương, chỉ số SD thấp hơn -2. Các bệnh nhân được dùng hoặc là placebo, hoặc là zoledronat với liều 0,2 mg, 0,5 mg, hay 1 mg cứ ba tháng một lần hoặc 2 mg cứ 6 tháng một lần, hoặc 4 mg một năm một lần.

Tất cả các liều zoledronat dùng đều làm tăng mật độ khoáng ở cột sống được từ 4,3% đến 5,1 %, trong khi ở nhóm placebo thì không thay đổi. Các chỉ thị về tiêu xương hạ thấp trong suốt thời gian nghiên cứu. Các tác dụng phụ thường gặp là đau cơ, sốt.

Việc dùng zoledronat 5 mg/lần/1 năm đang được thử nghiệm dùng (dưới dạng tiêm tĩnh mạch) nhằm phòng gãy xương do loãng xương.

 III) STRONTIUM RANELAT

1) Dược lý học:

Strontium ranelat thể hiện tác dụng kích thích sự tạo xương và làm giảm sự tiêu xương: Điều này đã được chứng minh trên các mô hình súc vật thí nghiệm như: trên chuột cống, chuột nhắt, trên khỉ bình thường; Trên mô hình loãng xương ở súc vật thí nghiệm như: để súc vật bất động hoặc cắt buồng trứng. Cơ chế chính xác của tác dụng này còn đang nghiên cứu: có thể do tác dụng gây cảm ứng cho sự biệt hoá tế bào và do đó kích thích tạo xương, hoặc là do tác dụng hoạt hoá các thụ thể nhạy cảm với calci.

2) Các kết quả lâm sàng:

a) Trong nghiên cứu STRATOS: Đã có 353 phụ nữ loãng xương, đã có ít nhất một chỗ gãy đốt sống lưng tham gia. Các bệnh nhân phân ra thành những nhóm: hoặc dùng placebo hay dùng Strontium ranelat với liều 0,5 mg hay 1g, hay 2g/ngày. Strontium ranelat đã có tác dụng tăng mật độ khoáng ở xương, mức độ tăng tỷ lệ với liều dùng, đồng thời có tăng một chút các chỉ thị tạo xương (phosphatase kiềm đặc hiệu với xương), và giảm một chút các chỉ thị về tiêu xương, như vậy đã có tác dụng trên cả hai quá trình tái cấu tạo xương. Liều tối ưu có thể là 2g/ngày.

b) Trong nghiên cứu PREVOS: đã thu nhận 160 phụ nữ vừa mới mãn kinh. Các bệnh nhân được dùng hoặc là placebo, hoặc là strontium ranelat với các liều 125 mg/ngày, 500mg/ngày, 1g/ngày trong 2 năm. Mật độ khoáng của xương tăng đáng kể ở nhóm dùng liều 1g strontium ranelat/ngày. Đồng thời có kèm tăng chỉ thị tạo xương, giảm chỉ thị tiêu xương, nên có thể đã có tăng cường quá trình tái cấu tạo xương.

c) Nghiên cứu SOTI: Nghiên cứu SOTI được thiết kế sau khi đã có kết quả của hai công trình nghiên cứu STRATOS và PREVOS, nhằm chứng minh tác dụng dự phòng gãy đốt sống của strontium ranelat.

Có 1649 phụ nữ  sau mãn kinh, tuổi trung bình 69, có ít nhất 1 nơi gãy đốt sống tham gia. Các bệnh nhân được phân chia ngẫu nhiên thành các nhóm: hoặc dùng placebo, hoặc dùng strontium ranelat với liều 2g/ngày trong ba năm. Tỷ lệ gãy đốt sống ở nhóm dùng strontium ranelat giảm được 49% so với nhóm placebo sau 1 năm, và được 41% sau ba năm. Tỷ lệ gãy xương khác giảm 16% (đã có ý nghĩa thống kê). Đối với xương hông, tỷ lệ giảm gãy chưa có ý nghĩa nếu xét trên toàn bộ số bệnh nhân tham gia, nhưng lại có ý nghĩa ở phân nhóm những bệnh nhân có nguy cơ cao nhất (dựa vào mật độ khoáng và vào tuổi). Nói chung strontium ranelat dễ dung nạp, không có tác dụng phụ nghiêm trọng. Tác dụng phụ hay gặp nhất là ỉa chảy, trong ba tháng đầu tiên.

Như vậy strontium ranelat thuộc một họ thuốc mới chống loãng xương, có tác dụng tái cấu tạo xương, làm giảm nguy cơ gãy xương.

 IV. PARATHORMON (PTH)

Hormon parathyroid (hormone tuyến cận giáp) kích thích cả hai quá trình: quá trình cấu tạo xương và quá trình tiêu xương. Tùy theo cách sử dụng thuốc, mà kết quả điều trị là có lợi hoặc không có lợi. Như nếu thuốc được đưa vào cơ thể theo cách tiêm truyền liên tục, thì hai quá trình tạo xương và tiêu xương đều được đẩy mạnh với mức độ như nhau, nên kết quả là không có lợi. Trái lại, nếu tiêm dưới da mỗi ngày một mũi, thì thuốc kích thích tạo xương là chủ yếu.

Dùng theo cách này, trên mô hình súc vật thí nghiệm và trên người, PTH và các phần cắt đoạn từ PTH tận cùng bằng nhóm amin đã được chứng minh là có tác dụng dự phòng, ngăn chặn và đảo ngược quá trình tiêu xương, làm tăng khối lượng xương và độ bền chắc của xương, nên có khả năng chống gãy xương.

Được nghiên cứu nhiều là phần cắt đoạn I – 34 của PTH của người, chế tạo bằng phương pháp tái tổ hợp (tên thương mại là Teriparatid).

Trong một công trình nghiên cứu dùng Teriparatid cho những phụ nữ sau mãn kinh bị loãng xương nặng, thì thuốc đã làm giảm được nguy cơ gãy các đốt cột sống được 65%, và nguy cơ gãy các xương khác được 55% sau 19 tháng điều trị. Mật độ khoáng trong xương đã tăng 9% ở cột sống, và 3% ở cổ xương đùi, nhưng lại giảm ở xương quay. Trong giấy phép để đưa ra thị trường, thuốc được chỉ định dùng cho những ca loãng xương nặng, mà nguy cơ gãy xương rất cao, mặc dù thuốc vẫn thể hiện tác dụng tốt đối với những ca loãng xương vừa và nhẹ. Lý do là thuốc còn quá đắt.

Thuốc được trình bày dưới dạng bơm tiêm đơn giản để tự tiêm một lần một ngày, tiêm dưới da. Liều thuốc trong một ống dùng cho một lần là 20 microgam; Một đợt dùng là 18 tháng. Thuốc dung nạp tốt, nhưng có thể có những giai đoạn ngắn, tạm thời tăng calci – máu gặp ở khoảng 10% số bệnh nhân; Trong số này, có thể có 3% trường hợp, sự tăng calci máu kéo dài. Khi đó phải rút bớt liều dùng calci bổ xung cùng với thuốc. Để so sánh tác dụng của Teriparatid với các thuốc chống loãng xương kinh điển, công trình nghiên cứu PATH đã được thiết kế.

Những phụ nữ sau mãn kinh bị loãng xương được chia thành những nhóm: hoặc dùng Teriparatid (10mg/ngày), hoặc dùng Teriparatid + alendronat với liều như trên trong một năm. Chỉ tiêu đánh giá là mật độ khoáng trong xương (đo bằng hấp thụ tia X hay phương pháp DXA), và tỷ trọng xương (khối lượng trên thể tích, đo bằng phương pháp tỷ trọng cắt lớp định lượng (tomodensitométrie quantitative) hay phương pháp QCT.

Kết quả = Mật độ khoáng trong xương (phương pháp DXA) tăng ở cả ba nhóm

- Tỷ trọng xương (phương pháp QCT) tăng ở ba nhóm, nhưng mức độ tăng ở nhóm dùng Teriparatid riêng cao gấp đôi ở hai nhóm kia.

- Các chỉ thị về tạo xương tăng ở nhóm dùng Teriparatid riêng, mà không tăng ở nhóm Teriparatid + alendronat.

Như vậy, không có tác dụng hiệp đồng giữa Teriparatid và alendronat, them chí có thể là alendronat còn làm giảm tác dụng của Teriparatid.

Dó đó, không dùng kết hợp các bisphosphonat với Teriparatid. Trong những ca loãng xương nặng đang điều trị với bisphosphonat, có thể thay bằng Teriparatid.

 V. CÁC SERM (CHẤT ĐIỀU BIẾN ĐẶC HIỆU THỤ THỂ ESTROGEN) MỚI:

Chất SERM đầu tiên được đưa ra thị trường là Raloxifen. Trong công trình nghiên cứu MORE (multiple outcomes of Raloxifen evaluation) nhằm đánh giá hiệu quả của thuốc trong dự phòng gãy xương, có 7705 phụ nữ bị gãy xương tuổi trung bình là 65 tham gia. Kết quả cho thấy:

- Nguy cơ gãy đốt sống giảm 50% ở những phụ nữ chưa có tiền sử gãy đốt sống, và giảm 30% ở những phụ nữ đã có sự cố này.

- Không có tác dụng dự phòng các trường hợp gãy xương khác

Nhưng Raloxifen có tác dụng phụ là làm tăng nguy cơ huyết khối tắc mạch, mức độ tăng nguy cơ này tương đương với liệu pháp thay thế hormone (HRT). Nhiều chất SERM mới khác đang được thử nghiệm, nhằm tăng hiệu quả điều trị, và giảm các tác dụng phụ so với Raloxifen.

Như bazedoxifen, lazofoxifen, arzofoxifen đều bảo vệ được khối lượng xương, giảm cholesterol – máu và không kích thích nội mạc tử cung.

 VI. CÁC CHẤT ỨC CHẾ TÁC DỤNG CỦA PHỐI TỬ CỦA RANK

RANK (receptor activator of NF – KB = chất hoạt hóa thụ thể của NF – KB). Phối tử của RANK có tác dụng cảm ứng hiện tượng tiêu xương. Chất osteoprotegerin (OPG) là một protein, thuộc họ các thụ thể của yếu tố hoại tử khổi u (TNF) có khả năng ngăn chặn tác dụng trên của phối tử của RANK invitro cũng như invo.

OPG được tiết ra ở một số mô, đặc biệt là ở các tế bào tiền tạo cốt bào. Dùng một liều đơn nhất OPG là 3mg/kg, tiêm dưới da cho những phụ nữ  sau mãn kinh, đã làm giảm 80% một chất chỉ thị của quá trình tiêu xương, là chất NTX. Tuy nhiên, sau khi tiêm 3 tháng, mức độ tiêu xương lại trở lại như cũ do hình thành trong cơ thể chất kháng thể kháng OPG. Sự hình thành kháng thể kháng OPG đã hạn chế việc ứng dụng OPG trong điều trị.

Ngoài chất OPG, hiện nay đã chế tạo được chất kháng thể kháng phổi tử của RANK. Khi tiêm dưới da một liều đơn nhất, hiện tượng tiêu xương bị ức chế mạnh và lâu dài (trên 6 tháng). Mật độ khoáng trong xương tăng đáng kể, nên mở ra một hướng mới nhiều triển vọng trong điều trị loãng xương.