I) DẪN NHẬP

Trong những năm gần đây, các thầy thuốc thực hành đa khoa bị ngập đầu trong gánh nặng do bệnh đái tháo đường gây ra trên toàn nước Anh. Tỷ lệ bệnh tăng rất nhanh: Nếu như năm 1980, tổng số bệnh nhân trên toàn quốc là 800.000 người, thì đến năm 2004, đã tăng lên 1.800.000 người, và dự kiến đến năm 2010 sẽ là 3.000.000 người.

Kết luận của công trình nghiên cứu tiến cứu về đái tháo đường (prospective diabetes study) ở Anh đã chuyển dần quan niệm bệnh đái tháo đường từ một bệnh chuyển hóa sang một bệnh tim – chuyển hóa (cardiometabolic). Có khoảng 75 – 80% các bệnh nhân đái tháo đường typ 2 chết do hậu quả của bệnh tim mạch, mà không do những biến chứng ngắn hạn của tăng đường huyết, và tỷ lệ tử vong được cải thiện nhiều khi chú ý theo dõi, điều trị về chứng tăng huyết áp và chứng tăng cholesterol máu, nhưng lại ít được cải thiện nhờ theo dõi điều trị chứng tăng đường huyết.

Nói như vậy không có nghĩa là ta có thể sao lãng việc kiểm soát nồng độ đường huyết để tập trung vào việc kiểm soát chặt chẽ huyết ap và nồng độ cholesterol máu, vì như thế  vậy nồng độ đường huyết sẽ giảm rất chậm. Đây  sẽ là yếu tố nguy cơ chủ yếu gây các biến chứng về các mạch máu nhỏ, trong đó có bệnh về võng mạc do đái tháo đường, là nguyên nhân hay gặp nhất gây mù ở người trưởng thành, bệnh thần kinh ngoài biên, và bệnh về thận. Gánh nặng về bệnh thận cũng tăng nhanh. Đến nay trong số những bệnh nhân suy thận mới chuyển sang giai đoạn cuối, có 45% là do những biến chứng của đái tháo đường.

Do đó, Viện quốc gia về thực hiện lâm sàng tốt (NICE = national institute for clinical excellence) quy định mục tiêu cần đạt được trong chăm sóc bệnh nhân đái tháo đường là khống chế nồng độ hemoglobin glycosyl hóa (HbA1c) phải trong khoảng từ 6,5 đến 7,5%, nếu có thể 6,5% thì tốt hơn.

 II) PHẤN ĐẤU THỰC HIỆN MỤC TIÊU

Các bác sỹ thực hành đa khoa đã phấn đấu không ngừng để đạt được mục tiêu do NICE đề ra, nhưng chỉ đạt được kết quả ở mức khiêm tốn. Trong thời gian từ giữa năm 2004 đến giữa năm 2005, chỉ có trên 50% bệnh nhân đạt được mức HbA1c < 7,5%, từ giữa 2005 đến giữa 2006 chỉ có 59 – 62% số bệnh nhân đạt được mức trên.

Metformin vẫn là thứ thuốc có hiệu quả và tính an toàn cao, và tiếp tục là thuốc được ưu tiên 1 trong kê đơn cho tất cả những bệnh nhân dung nạp được thuốc này. Nhưng có nhiều bệnh nhân cần một liệu pháp phối hợp nhiều thuốc hạ đường huyết. Sulfonylurê cũng là một thuốc hay được lựa chọn, lại rẻ tiền, nhưng có nguy cơ gây tăng trọng và gây hạ đường huyết, nhất là đối với các loại thuốc có tác dụng dài hạn như chlorpropamid và glibenclamid. Ngoài ra, khác với metformin, các thuốc này không làm giảm tỷ lệ các sự cố về tim mạch. Hơn thế nữa, có những bệnh nhân, mặc dù đã dùng liệu pháp kết hợp thuốc metformin với sulfonylurê, vẫn không kiểm soát tốt được nồng độ đường huyết sau một thời gian dài dùng thuốc.

Do đó sự xuất hiện các thuốc glitazon đã được hoan nghênh, như một công cụ hữu ích trong việc kiểm soát nồng độ đường huyết.

 III) TĂNG NGUY CƠ BỆNH TIM MẠCH?

Vào tháng 5/2007, một hồi chuông báo động vang lên do sự công bố một công trình nghiên cứu, đã tiến hành phân tích tổng hợp 42 công trình trên lâm sàng dùng rosiglitazone. Kết quả nêu lên là rosiglitazone đã làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim lên 1,43 lần; Nguy cơ tương đối là 1,43 và đã có ý nghĩa thống kê (khoảng tin cậy 95% là 1,03 đến 1,98; P = 0,03); Nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch tăng; Nguy cơ tương đối là 1,64 (khoảng tin cậy 95% là từ 0,98 đến 2,74, P = 0,06). Như vậy sự tăng nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch cùng cỡ với sự tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim, nhưng chưa có ý nghĩa thống kê.

Tác giả chính của công trình phân tích tổng hợp trên – Steve Nissen – dù chưa thu thập được đầy đủ các dữ liệu trên lâm sàng, nhưng những kết luận rút ra đã gây nhiều lo lắng cho cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm (FDA), nên FDA đã triệu tập một hội nghị gồm: hội đồng cố vấn về các thuốc nội tiết và thuốc về chuyển hóa và hội đồng cố vấn về an toàn thuốc và quản lý các nguy cơ do thuốc để bàn phương hướng giải quyết vấn đề trên. Cuối cùng hội nghị kết luận là: “Việc dùng Rosiglitazone trong điều trị đái tháo đường typ 2 làm tăng nguy cơ sự cố thiếu máu cục bộ cơ tim so với placebo, với metformin hay với sulfonylurê”. Mặc dù vậy, qua bỏ phiếu, hội nghị chỉ yêu cầu đưa thêm lời cảnh báo trong bản hướng dẫn ở các hộp thuốc, và phải tiến hành nghiên cứu thêm.

Chủ tọa buổi họp giải thích tại sao chưa có hành động dứt khoát. Ông ta nhấn mạnh về phương pháp luận của ba công trình phân tích tổng hợp tiến hành độc lập với nhau về vấn đề này, chủ yếu về giá trị của “tiêu chí đã dùng để đánh giá thay thế hiệu quả”. Ông ta cũng lưu ý về hai công trình điều tra quy mô lớn khác, tuy chưa thật chặt chẽ, nhưng đã “không phát hiện được sự tăng nguy cơ sự cố tim mạch một cách đáng kể” khi dùng rosiglitazone. Từ đó ông ta cho rằng sự tăng nguy cơ có sự cố thiếu máu cục bộ cơ tim chỉ là một trường hợp riêng, và có thể tỷ lệ các sự cố này chỉ tăng không đáng kể dưới tác dụng của thuốc này.

 IV) CÓ PHẢI ĐÂY LÀ TÁC DỤNG CHUNG CỦA HỌ THUỐC KHÔNG?

Những nghiên cứu của FDA cũng làm ta suy nghĩ về tác dụng chung của họ thuốc: Rất khó ngoại suy hai kết quả: Hiệu quả trong điều trị và tính an toàn từ một thuốc này sang một thuốc khác cùng họ.

Chủ tọa buổi họp phát biểu: “Chúng ta đang đối mặt với một nghịch lý gây nhiều bối rối: “Với các thiazolidindione, loại thuốc đã chứng tỏ có tác dụng cải thiện quá trình chuyển hóa, thì rosiglitazone có thể gây tăng nguy cơ về tim mạch, trong khi pioglitazone lại làm giảm nguy cơ này”.

Ý kiến của FDA về sự khác nhau giữa rosiglitazone và pioglitazone dựa vào một nghiên cứu đã phát hiện thấy tỷ lệ nhập viện do nhồi máu cơ tim cấp tính ở nhóm những người dùng pioglitazone là thấp hơn 22% so với tỷ lệ này ở những người dùng rosiglitazone.

Kết luận này được củng cổ thêm qua những dữ liệu thu được qua một công trình nghiên cứu phân tích tổng hợp mới được công bố. Công trình này đã tổng kết 19 thử nghiệm lâm sàng, có tất cả 16.390 bệnh nhân. Kết luận đã rút ra là nguy cơ tử vong do nhồi máu cơ tim cộng với đột quỵ đã giảm được 18% ở những bệnh nhân dùng pioglitazone so với những nhóm đối chứng. Tác dụng này là nhất quán đối với các nhóm đối chứng khác nhau, kể cả nhóm placebo, với những bệnh nhân đã được xác định hoặc không được xác định là có bệnh tim mạch hoặc trong những công trình dùng thuốc ngắn hạn hay dài hạn.

Pioglitazone có tác dụng tốt hơn trên chuyển hóa lipid nếu so với Rosiglitazone, nhưng điều chưa rõ là có phải chỉ do nguyên nhân này hay còn nhiều nguyên nhân khác nữa đã tạo nên sự khác nhau trên nguy cơ bệnh tim mạch ở hai thuốc này.

Sự khác nhau này đã được thể hiện qua điều luật mới đây của cơ quan quản lý thuốc Châu Âu đã quy định là những bản thông tin về Rosiglitazone (kể cả với những chế phẩm chứa hỗn hợp nhiều chất, trong đó có Rosiglitazone như Avandamet đ) phải đưa thêm lời cảnh báo là “đối với những bệnh nhân thiếu máu cục bộ cơ tim, chỉ được dùng Rosiglitazone sau khi đã đánh giá cẩn thận nguy cơ có thể xảy ra đối với mỗi bệnh nhân cụ thể”. Cơ quan quản lý thuốc Châu Âu cũng quy định là không cần có điều luật như trên đối với pioglitazone hoặc các chế phẩm chứa hỗn hợp nhiều chất, trong đó có pioglitazone.

V) THÁI ĐỘ CẦN CÓ

Vậy thì các thầy thuốc, các bệnh nhân nên có thái độ như thế nào?

Trong thực tế, chúng tôi (các tác giả) đã có quyết định là cố gắng chuyển thuốc: đối với những bệnh nhân đang dùng Rosiglitazone, thì chuyển sang dùng Pioglitazone. Cả hai thuốc đều có chung một cơ chế tác dụng, có hiệu quả ngang nhau trong việc giảm HbA1c, nhưng trong khi Rosiglitazone làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch, ít nhất là ở một số bệnh nhân nào đó, thì Pioglitazone lại làm giảm nguy cơ này. Đối với những bệnh nhân có nguy cơ cao xảy ra các sự cố về tim mạch, thì điều phân biệt này giữa hai thuốc là hết sức quan trọng.