1. Các yếu tố nguy cơ dẫn đến tác dụng bất lợi liên quan đến fluoroquinolon

 Nguy cơ gặp tác dụng bất lợi nghiêm trọng tăng lên khi có các yếu tố nguy cơ liên quan đến đặc điểm người bệnh và bệnh mắc kèm, cách dùng fluoroquinolon (liều và/hoặc thời gian dùng) và các thuốc phối hợp. Các yếu tố nguy cơ này được tóm tắt trong Bảng 1.

2. Nhóm đối tượng đặc biệt

Người cao tuổi

Tuổi tác không hoàn toàn là nguyên nhân trực tiếp làm thay đổi tính an toàn của FQ mà hơn hết là các bệnh mắc kèm, các thay đổi trong sinh lý thận và các phác đồ điều trị liên quan đến một số phản ứng có hại nhất định được ghi nhận trên nhóm bệnh nhân này.

Người cao tuổi có nguy cơ cao hơn về tổn thương gân (bao gồm đứt gân). Hậu quả của biến cố này đòi hỏi cần rà soát một cách hệ thống các yếu tố nguy cơ và hướng dẫn người bệnh theo dõi từ những dấu hiệu đầu tiên của viêm gân. Nguy cơ rối loạn thần kinh - tâm thần như co giật cũng tăng lên, đặc biệt ở người > 80 tuổi, thường gặp hơn khi có các bệnh nền về thần kinh (tiền sử co giật, đột quỵ gần đây…) hoặc nếu liều FQ quá cao và không được hiệu chỉnh theo chức năng thận. 

Nguy cơ loạn nhịp tim liên quan đến kéo dài khoảng QT có những yếu tố nguy cơ như rối loạn điện giải (hạ kali máu, hạ magne máu) và chậm nhịp tim do thuốc chống loạn nhịp (quinidin, procainamid, amiodaron, sotalol ...). Tương tự, các yếu tố nguy cơ trên tim mạch đặc trưng ở người cao tuổi (phình động mạch chủ, bệnh van tim, các bệnh lý mạch máu ...) làm tăng thêm nguy cơ phình động mạch, bóc tách động mạch chủ và hở van tim.

Nguy cơ tổn thương thận cấp cũng tăng ở các bệnh nhân trên 65 tuổi, có thể liên quan tới sự kết tinh ciprofloxacin và norfloxacin (mất nước, thuốc có độc tính trên thận). Một số nghiên cứu cũng ghi nhận nguy cơ nhiễm C. difficile tăng lên ở những bệnh nhân cao tuổi. Khi chức năng thận suy giảm theo độ tuổi và khi độ thanh thải creatinin giảm đến mức có ý nghĩa lâm sàng, cần hiệu chỉnh liều của các thuốc FQ thải trừ qua thận.

Người suy thận hoặc suy gan

Suy giảm chức năng thận

Ngoại trừ moxifloxacin, hầu hết FQ được thải trừ qua đường tiết niệu ở dạng chưa chuyển hóa (40 - 90%). Do đó, ở người suy giảm chức năng thận, liều dùng của những thuốc FQ này phải được hiệu chỉnh dựa trên công thức Cockroft-Gault để hạn chế các tác dụng không mong muốn phụ thuộc nồng độ thuốc.

– Ciprofloxacin: chỉnh liều ngay khi độ thanh thải creatinin < 60 ml/phút

– Levofloxacin và ofloxacin: chỉnh liều ngay khi độ thanh thải creatinin < 50 ml/phút

– Norfloxacin, lomefloxacin: chỉnh liều ngay khi độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút

– Moxifloxacin: không cần chỉnh liều

Suy giảm chức năng gan

Dựa trên dữ liệu lâm sàng hạn chế, moxifloxacin được chống chỉ định trên các bệnh nhân suy giảm chức năng gan nghiêm trọng (Child-Pugh C) hoặc có nồng độ transaminase vượt quá 5 lần so với ngưỡng bình thường. Với ofloxacin, do khả năng thải trừ bị giảm ở các bệnh nhân suy gan, liều không nên quá 400 mg/ngày. Không cần điều chỉnh liều với các FQ còn lại.

Bệnh nhi

Ở một số bệnh lý nhiễm trùng nghiêm trọng rất đặc thù, ciprofloxacin và ofloxacin có thể được sử dụng cho trẻ em và thanh thiếu niên, tuy nhiên, do đã ghi nhận những ca bệnh lý khớp nặng ảnh hưởng đến các khớp lớn, các FQ khác bị chống chỉ định cho tới kết thúc giai đoạn tăng trưởng. Nguy cơ tổn thương khớp này đã được chứng minh trên động vật và ghi nhận ở bệnh nhi.

Một phân tích gộp của 51 nghiên cứu (phần lớn với ciprofloxacin) cho thấy nguy cơ gặp tác dụng bất lợi trên cơ xương khớp tăng gấp đôi ở trẻ em. Phân tích dữ liệu an toàn của FDA về ciprofloxacin và levofloxacin trong các nghiên cứu lâm sàng trên trẻ em kết luận rằng nguy cơ gặp tác dụng bất lợi trên hệ cơ xương khớp khi dùng FQ cao hơn một chút so với các kháng sinh khác. Về nguy cơ đứt gân Achilles, hai nghiên cứu dịch tễ học tập trung riêng vào đối tượng bệnh nhi không tìm thấy mối liên hệ giữa FQ và đứt gân Achilles. Đối với tổn thương khớp nghiêm trọng, vốn rất hiếm gặp, quy mô của các nghiên cứu lâm sàng chưa đủ lớn để làm nổi bật về nguy cơ này. Tóm lại, việc sử dụng FQ trong nhi khoa cần được hạn chế tối đa và chỉ nên chỉ định bởi những nhà lâm sàng có kinh nghiệm trong việc điều trị các nhiễm khuẩn nặng hoặc trong bệnh lý xơ nang.

Phụ nữ mang thai

Levofloxacin và moxifloxacin bị chống chỉ định trong thai kỳ và các FQ khác không được khuyến cáo do độc tính đối với sụn đang phát triển, đã được ghi nhận ở các nghiên cứu thực nghiệm trên động vật. Vì nguy cơ này cũng đã được xác nhận ở trẻ em, vấn đề độc tính trên khớp sau khi tiếp xúc trong giai đoạn thai kỳ vẫn chưa được giải đáp, kể cả khi chưa có trường hợp tổn thương sụn thứ phát nào được ghi nhận cho tới hiện tại. Về nguy cơ dị tật, phân tích gộp của 8 nghiên cứu thuần tập và 2 nghiên cứu bệnh - chứng không ghi nhận sự gia tăng có ý nghĩa về tỷ lệ dị tật bẩm sinh đáng kể khi điều trị bằng FQ (RR = 0,89 [0,70-1,14]) trong 3 tháng đầu tiên của thai kỳ, kể cả với riêng ciprofloxacin (RR = 0,72 [0,43-1,19]). Trong một vài trường hợp rất đặc biệt, việc sử dụng FQ (thường là ciprofloxacin) trong thai kỳ có thể được cân nhắc, nhưng chỉ với vai trò lựa chọn hàng hai khi không có phương án thay thế nào khác.

Phụ nữ cho con bú

Các FQ được chống chỉ định trong giai đoạn cho con bú do khả năng đi vào sữa mẹ và nguy cơ ảnh hưởng tới khớp của trẻ sơ sinh. Tuy nhiên, một số ít các nghiên cứu với cỡ mẫu nhỏ cho thấy mức phơi nhiễm là thấp, có thể do sự tạo phức của FQ với calci trong sữa làm giới hạn khả năng hấp thu thuốc ở trẻ bú mẹ. Với ciprofloxacin, ước tính khoảng 3,5% liều dùng cho trẻ em được hấp thu qua sữa nhưng không ghi nhận tác dụng bất lợi nào. Do đó, ciprofloxacin có thể được dùng cho phụ nữ cho con bú, nhưng cần tránh cho bú trong vòng từ 3 tới 4 giờ sau khi dùng thuốc và theo dõi nguy cơ tiêu chảy hoặc nhiễm nấm Candida.

Người bệnh thừa cân

Ngoại trừ levofloxacin có tính thân lipid ở mức độ trung bình, các FQ khác là thuốc thân nước. Dữ liệu về điều chỉnh liều dùng của các FQ ngoài ciprofloxacin và levofloxacin rất hạn chế và không đồng nhất. Một số tác giả đề xuất sử dụng liều cao hơn tính theo công thức cân nặng hiệu chỉnh (cân nặng hiệu chỉnh = cân nặng lý tưởng + 0,45*(cân nặng thực tế - cân nặng lý tưởng)) nhưng không quá 800 mg/12 giờ với ciprofloxacin. Các chuyên gia khác không tìm thấy có thay đổi về dược động học nên không khuyến khích việc điều chỉnh liều, nhưng nhận định liều cao hơn có thể sử dụng với những bệnh nhiễm trùng khó tiếp cận. Với levofloxacin, chưa ghi nhận tăng độ thanh thải ở người bệnh thừa cân, mặc dù liều dùng hiệu chỉnh được dựa trên độ thanh thải creatinin (ước lượng bằng công thức Cockcroft-Gault) và cân nặng lý tưởng. Một vài chuỗi ca bệnh đã gợi ý rằng cần dùng liều cao hơn (1000 mg mỗi 12 giờ) cho những người béo phì để đạt được mục tiêu điều trị. Dữ liệu hạn chế về moxifloxacin và delafloxacin chưa cho thấy việc chỉnh liều là cần thiết.

3. Tương tác thuốc - thuốc

Nguy cơ về tương tác thuốc với FQ có thể xảy ra theo 2 cơ chế: dược động học (khi FQ làm thay đổi nồng độ của các thuốc khác) và dược lực học (khi tác dụng bất lợi do FQ được khuếch đại về tần suất hoặc cường độ bởi việc phối hợp với thuốc khác). Tương tác dược động học hầu hết chỉ xảy ra với ciprofloxacin là một thuốc ức chế enzyme P450 1A2 và chất vận chuyển OAT1/3 ở ống thận dẫn đến khả năng làm tăng nồng độ của thuốc khác. Các tương tác dược lực học quan trọng bao gồm nguy cơ kéo dài khoảng QT, co giật và bệnh lý gân/đứt gân. Thông tin về các tương tác thuốc - thuốc trên được tổng hợp ở Bảng 2.

4. Khuyến cáo về việc xử trí một số phản ứng

- Ngừng FQ khi có dấu hiệu đầu tiên của viêm gân (ví dụ: viêm, sưng đau) và cân nhắc liệu pháp điều trị thay thế.

- Ngừng FQ khi xuất hiện các triệu chứng gợi ý về bệnh lý thần kinh (ví dụ: cảm giác đau, nóng rát, râm ran, tê bì, yếu, rối loạn cảm giác)

- Nếu nghi ngờ hoặc đã xác định tiêu chảy liên quan tới C. difficile, ngừng ngay FQ và không trì hoãn việc xử trí bằng các biện pháp phù hợp. Chống chỉ định các thuốc gây ức chế nhu động ruột.

Cuối cùng, cần ghi nhận và gửi báo cáo về những trường hợp tác dụng bất lợi liên quan đến FQ, đặc biệt là những trường hợp nghiêm trọng (nhập viện/kéo dài thời gian nằm viện, dị tật, đe dọa tính mạng hoặc tử vong).

Tóm lại, nguy cơ xuất hiện phản ứng liên quan đến kháng sinh FQ tăng lên với các yếu tố liên quan đến tuổi, bệnh lý mắc kèm của người bệnh, liều dùng và thời gian điều trị và tương tác thuốc. Mặc dù nguy cơ gặp tác dụng bất lợi do FQ được ghi nhận cao hơn so với một số nhóm kháng sinh khác có cùng chỉ định điều trị, một số phản ứng bất lợi của thuốc có thể phòng tránh được thông qua việc đánh giá thận trọng các yếu tố nguy cơ và sử dụng thuốc hợp lý. Khi xuất hiện các dấu hiệu đầu tiên của các phản ứng nghiêm trọng như viêm gân, bệnh lý thần kinh - tâm thần, cần ngừng ngay FQ để phòng tránh phản ứng diễn tiến nặng hơn không thể phục hồi.