ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC ĐẾN THAI NHI

Thuốc có thể ảnh hưởng đến thai nhi đang phát triển theo nhiều cách khác nhau. Một số thuốc tác động vào quá trình phát triển của thai nhi và có thể gây dị tật bẩm sinh (dạng cấu trúc) khi được dùng trong thời kỳ mang thai. Những thuốc này cũng có thể làm tăng nguy cơ xảy ra các biến chứng sản khoa như sảy thai, sinh non và thai chết lưu. Việc người mẹ sử dụng một số thuốc như thuốc chống động kinh (ví dụ: natri valproat) có liên quan đến các rối loạn phát triển thần kinh ở trẻ nhỏ (ví dụ: tự kỷ, chậm phát triển trí tuệ). Các tác dụng không mong muốn khác đối với thai nhi có thể liên quan đến việc sử dụng thuốc trong thai kỳ được trình bày trong Bảng 1.

¹ Hội chứng kém thích nghi xảy ra ở khoảng 1/3 trẻ sơ sinh có phơi nhiễm với các SSRI trong tử cung. Các triệu chứng có thể bao gồm giảm trương lực cơ, run, tăng kích thích, rối loạn giấc ngủ và dễ cáu gắt. Tuy nhiên, các triệu chứng này thường nhẹ, thoáng qua và thường tự thoái lui mà không cần can thiệp y tế.
² Hội chứng cai thuốc ở trẻ sơ sinh xảy ra do sự phơi nhiễm của thai nhi với thuốc đã được người mẹ sử dụng trong thai kỳ bị ngừng đột ngột sau khi sinh.
³ Ống động mạch là một mạch máu nối động mạch phổi thai nhi với động mạch chủ, giúp máu không đi qua phổi trong thời kỳ bào thai. Sau sinh, ống động mạch này sẽ đóng lại trong vòng vài giờ đến vài ngày.

Ngoài thuốc, các vi sinh vật (ví dụ: cytomegalovirus, virus Rubella, xoắn khuẩn giang mai, toxoplasmosis), hóa chất, kim loại nặng (ví dụ: chì, thủy ngân dạng methyl hóa), bức xạ, một số yếu tố từ môi trường (ví dụ: tăng thân nhiệt) và rượu cũng có thể là nguyên nhân gây ra dị tật thai nhi.

Thời điểm thai nhi phơi nhiễm với thuốc là yếu tố quan trọng nhất trong việc quyết định thuốc có ảnh hưởng đến thai nhi hay không, cũng như, đánh giá bản chất của ảnh hưởng đó. Các yếu tố khác có thể ảnh hưởng đến tác động của thuốc lên thai nhi bao gồm:

- Liều lượng (các loại thuốc đều có mức liều không ghi nhận tác dụng bất lợi).
- Đường dùng (các chế phẩm bôi ngoài da thường có mức độ phơi nhiễm toàn thân của mẹ và thai nhi thấp hơn so với các chế phẩm uống hoặc tiêm).
- Di truyền từ mẹ sang thai nhi.
- Lượng thuốc đi qua hàng rào nhau thai (bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như khối lượng phân tử và mức độ ion hóa của thuốc).

Trong lĩnh vực phôi thai học, thời gian mang thai thường được tính từ thời điểm thụ thai, trong khi thực hành lâm sàng tính tuổi thai từ ngày đầu tiên của kỳ kinh cuối (KKC). Sự khác biệt này có thể gây nhầm lẫn. Việc chia thai kỳ thành ba giai đoạn trong thực hành lâm sàng không phản ánh đầy đủ các mốc sinh học quan trọng, dẫn đến những khuyến cáo về phơi nhiễm của thai nhi với thuốc có thể không chính xác. Do đó, tác động của thuốc lên thai nhi được phân tích rõ nhất khi xem xét đến các giai đoạn phát triển của thai nhi: giai đoạn “tất cả hoặc không”, giai đoạn phôi thai và giai đoạn bào thai.

Giai đoạn “tất cả hoặc không có gì”

Hai tuần đầu sau thụ tinh (tương đương từ 2 đến 4 tuần sau KKC) thường được gọi là giai đoạn “tất cả hoặc không có gì” (all-or-none period), do phơi nhiễm thuốc trong giai đoạn này hoặc gây sảy thai, hoặc không để lại hậu quả gì. Thông thường, trong thời gian này, việc phơi nhiễm với thuốc trong tử cung không gây dị tật bẩm sinh, do phôi chỉ là một khối tế bào gốc đang phân chia, có tiếp xúc tối thiểu với tuần hoàn mẹ và chưa biệt hóa thành các cấu trúc hay cơ quan.

Giai đoạn phôi thai

Giai đoạn phôi hay giai đoạn hình thành cơ quan diễn ra từ 4 đến 11 tuần sau KKC và là giai đoạn phát triển quan trọng nhất của thai nhi. Phơi nhiễm thuốc trong giai đoạn này có nguy cơ cao nhất gây ra dị tật bẩm sinh, bao gồm: dị tật ống thần kinh, dị tật tim bẩm sinh, hở hàm ếch và sảy thai. Hầu hết các thuốc gây dị tật bẩm sinh đều tác động vào một khoảng thời gian nhất định trong giai đoạn này. Ví dụ, thalidomid gây dị tật chỉ khi phôi thai phơi nhiễm với thuốc từ 34 đến 49 ngày sau KKC.

Giai đoạn bào thai

Giai đoạn bào thai kéo dài từ 11 tuần sau KCC đến khi sinh. Trong giai đoạn này, phơi nhiễm thuốc không gây dị tật bẩm sinh nhưng có thể làm tổn thương các cơ quan đã hình thành bình thường thông qua nhiều cơ chế khác nhau, bao gồm: thiếu oxy mô, co mạch, hạ huyết áp, thiểu ối. Những tác động này chủ yếu liên quan đến tác dụng dược lý của thuốc (tham khảo Bảng 1).

ĐÁNH GIÁ ĐỘ AN TOÀN CỦA THUỐC TRONG THAI KỲ

Việc xác định chắc chắn một thuốc có gây dị tật bẩm sinh hay không là một thách thức lớn, do không có phương pháp đơn lẻ nào có thể chứng minh chắc chắn độ an toàn hay tác hại của thuốc trên thai kỳ. Sau thảm họa thalidomid, nghiên cứu tiền lâm sàng cần tiến hành trên ít nhất 2 loài động vật khác nhau, trong đó có một loài linh trưởng. Mặc dù dữ liệu từ động vật không phải lúc nào cũng áp dụng ngoại suy được cho người, nhưng nếu một thuốc gây dị tật trên nhiều loài động vật thì nguy cơ gây dị tật bẩm sinh trên người của thuốc đó sẽ cao hơn bình thường.

Dưới tác động của thảm họa thalidomid, FDA đã ban hành hướng dẫn vào năm 1977, theo đó phụ nữ trong độ tuổi sinh sản (ngoại trừ những trường hợp bệnh đe dọa tính mạng) bị loại trừ khỏi các giai đoạn đầu của phần lớn thử nghiệm lâm sàng, nhằm giảm thiểu nguy cơ ảnh hưởng đến thai nhi. Tuy nhiên, điều này lại gây ra sự thiếu hụt nghiêm trọng trong dữ liệu về độ an toàn của thuốc đối với phụ nữ mang thai và cho con bú. Hầu hết thông tin hiện nay chỉ thu thập được sau khi thuốc đã được đưa ra thị trường.

Đa số các thuốc gây dị tật bẩm sinh được xác định thông qua các báo cáo ca bệnh đơn lẻ hoặc chuỗi ca bệnh nhỏ, báo cáo tự nguyện, hệ thống đăng ký ca bệnh hoặc giám sát hậu mãi của công ty dược phẩm. Tuy nhiên, các phương pháp theo dõi Cảnh giác Dược này có thể còn nhiều sai lệch, báo cáo không đầy đủ hoặc thiếu theo dõi. Nghiên cứu đánh giá mối liên kết giữa dị tật bẩm sinh và hồ sơ kê đơn của bệnh nhân có thể được áp dụng để phát hiện các tín hiệu tiềm năng nhưng phương pháp này cũng gặp nhiều vấn đề về phương pháp luận.

Phương pháp tối ưu nhất để đánh giá độ an toàn của thuốc trong thai kỳ là các nghiên cứu dịch tễ hậu mãi quy mô lớn. Nghiên cứu thuần tập tiến cứu so sánh kết cục thai kỳ của phụ nữ có phơi nhiễm với thuốc và nhóm đối chứng không phơi nhiễm với thuốc. Lý tưởng nhất, nghiên cứu này nên bao gồm nhóm đối chứng có bệnh lý tương đương để phân biệt tác động của bệnh nền và thuốc. Tuy nhiên, các nghiên cứu này có chi phí cao và mất nhiều thời gian để thu thập đủ số ca bệnh nên rất khó thực hiện. Nghiên cứu hồi cứu bệnh-chứng giúp đánh giá các dị tật hiếm gặp và tiết kiệm chi phí hơn, nhưng có thể bị sai lệch do hồi tưởng và thường không đánh giá được các hậu quả khác ngoài dị tật bẩm sinh.

HỆ THỐNG PHÂN LOẠI NGUY CƠ ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC TRONG THAI KỲ

Tại Úc, từ thảm họa thalidomid, hệ thống phân loại thuốc sử dụng trong thai kỳ đã được áp dụng (A, B1, B2, B3, C, D, X) và vẫn được sử dụng cho đến nay. Hệ thống này đóng vai trò quan trọng đến việc kê đơn và đánh giá nguy cơ của thuốc trong thai kỳ. Mặc dù hỗ trợ các bác sĩ kê đơn thuận tiện, hệ thống phân loại nguy cơ từ A đến X có phần đơn giản hóa quá mức và có thể gây hiểu lầm khi ngụ ý rằng có một "thang bậc nguy cơ" nhất định. Ví dụ, một thuốc được phân loại nhóm B chưa chắc an toàn hơn thuốc được phân loại nhóm C. Điều này có thể gây nhầm lẫn cho cả bác sĩ và bệnh nhân. Trong trường hợp không có hoặc thiếu dữ liệu nghiên cứu trên người, việc xếp loại dựa chủ yếu trên các nghiên cứu trên động vật và không được cập nhật thường xuyên ngay cả khi có dữ liệu mới trên người (có thể mang lại kết quả an toàn hơn). Ngoài ra, các thuốc thuộc cùng một nhóm không phải lúc nào cũng có mức độ nguy cơ tương đồng, và hệ thống phân loại này cũng không tính đến thời điểm thai nhi phơi nhễm với thuốc. Hơn nữa, hệ thống này không áp dụng cho việc sử dụng thuốc trong giai đoạn cho con bú.

Do những hạn chế này, năm 2015, FDA Hoa Kỳ đã loại bỏ hệ thống phân loại A đến X và thay thế bằng quy định ghi nhãn đối với phụ nữ có thai và cho con bú. Trong đó, quy định này yêu cầu trình bày thông tin liên quan đến an toàn sinh sản nhất quán hơn, giúp bác sĩ lâm sàng hiểu rõ và truyền đạt tốt hơn về lợi ích và nguy cơ của việc sử dụng thuốc trong thai kỳ cho bệnh nhân.

NGUỒN THÔNG TIN VỀ AN TOÀN THUỐC TRONG THAI KỲ

Tại Úc và trên thế giới, có nhiều nguồn thông tin về an toàn của thuốc trong thời kỳ mang thai và cho con bú cho cán bộ y tế (Bảng 2).

TIẾP CẬN SỬ DỤNG THUỐC Ở NGƯỜI BỆNH MANG THAI

Khi quyết định kê đơn, duy trì hoặc ngừng một thuốc ở phụ nữ mang thai, cần thực hiện đánh giá cá thể hóa dựa trên lợi ích và nguy cơ đối với cả mẹ và thai nhi. Các yếu tố cần xem xét bao gồm mức độ nghiêm trọng của bệnh lý của mẹ, nguy cơ khi tình trạng bệnh ở người mẹ khi không được kiểm soát hoặc điều trị không đầy đủ, nguy cơ và mức độ nghiêm trọng của tác dụng bất lợi lên thai nhi, thời điểm thai nhi phơi nhiễm với thuốc và mong muốn của bệnh nhân. Ví dụ, đối với phụ nữ đang sử dụng thuốc chống trầm cảm (như thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin, SSRI), lợi ích của việc kiểm soát trầm cảm thường vượt trội hơn nguy cơ xảy ra hội chứng thích nghi kém ở trẻ sơ sinh. Trầm cảm không được kiểm soát có liên quan đến các kết cục sản khoa bất lợi như sinh non, nhẹ cân và ảnh hưởng tiềm tàng đến sự phát triển thần kinh của trẻ. Ngoài ra, phụ nữ bị trầm cảm nặng có nguy cơ tái phát cao hơn nếu ngừng thuốc trong thai kỳ. Các bệnh lý khác cần tiếp tục điều trị trong thai kỳ bao gồm động kinh, đái tháo đường và các bệnh tự miễn như viêm ruột mạn tính. Trong các trường hợp này, việc tư vấn bệnh nhân và tham khảo ý kiến từ bác sĩ chuyên khoa Sản có thể giúp giải quyết lo lắng của bệnh nhân và cung cấp thông tin phù hợp trong từng trường hợp cụ thể.

KẾT LUẬN

Việc sử dụng thuốc trong thai kỳ có thể ảnh hưởng đến thai nhi theo nhiều cách khác nhau, tùy thuộc vào thời điểm thai nhi phơi nhiễm với thuốc trong tử cung. Việc thu thập bằng chứng về độ an toàn của thuốc trong thai kỳ vẫn là một thách thức, do phụ nữ trong độ tuổi sinh sản thường ít được đưa vào các thử nghiệm lâm sàng. Điều quan trọng là cần cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ của việc điều trị bằng thuốc, bao gồm cả những nguy cơ khi bệnh lý của mẹ không được kiểm soát, cũng như các nguy cơ tiềm tàng đối với thai kỳ và thai nhi. Mặc dù hệ thống phân loại thuốc trong thai kỳ của Úc có thể hữu ích, nhưng cũng tồn tại những hạn chế quan trọng. Các nguồn tài liệu y khoa dựa trên bằng chứng có thể hỗ trợ nhân viên y tế và cộng đồng trong việc đánh giá nguy cơ phơi nhiễm thuốc trong thai kỳ và thời kỳ cho con bú: Why not consider an alternate antimicrobial? - Cân nhắc một kháng sinh thay thế?

Bên cạnh các lợi ích điều trị, đặc biệt cho bệnh nhân nhiễm HIV và bệnh nhân nhiễm trùng do tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA), co-trimoxazol tiềm tàng nhiều tác dụng không mong muốn. Vì vậy, nên cân nhắc các khuyến cáo sau đây nhằm giảm nguy cơ khi kê đơn co-trimoxazol.

- Cân nhắc sử dụng kháng sinh thay thế, đặc biệt trên phụ nữ có thai trong ba tháng đầu, bệnh nhân có thiếu hụt G6DP di truyền hoặc bệnh nhân đang dùng methotrexat.

- Xét nghiệm điện giải đồ trong vòng vài ngày kể từ khi bắt đầu điều trị để xác định tình trạng tăng kali máu hoặc hạ natri máu ở nhóm bệnh nhân: suy thận, đái tháo đường, người cao tuổi và bệnh nhân AIDS. Bệnh nhân dùng co-trimoxazol liều cao, sử dụng đồng thời các thuốc ACEi, thuốc ức chế thụ thể angiotensin hoặc spironolacton cũng cần được theo dõi điện giải đồ.

- Theo dõi INR trong vòng 3-4 ngày sau khi bắt đầu điều trị ở bệnh nhân dùng warfarin.

- Theo dõi tình trạng hạ đường huyết trong vòng vài ngày sau khi bắt đầu điều trị trên những bệnh nhân dùng thuốc điều trị đái tháo đường đường uống (dẫn chất sulfonylurea và dẫn chất meglitinid).