Tình huống lâm sàng

Trung tâm DI&ADR Quốc gia nhận được 1 báo cáo ADR về trường hợp bệnh nhân nữ, 31 tuổi, nặng 53kg, xuất hiện tình trạng sốt cao, đau họng, nôn và giảm bạch cầu trung tính sau một tháng sử dụng thiamazol. Ngày 03/08, bệnh nhân cảm thấy mệt mỏi, sụt cân, run tay chân, hồi hộp nên đến khám và được phát hiện cường giáp điều trị bằng thiamazol liều 30mg/ngày. Bệnh nhân còn được kê đơn propanolol điểu trị hỗ trợ các triệu chứng hồi hộp, run tay chân. Sau gần một tháng điều trị bằng thuốc, ngày 30/08, bệnh nhân có xuất hiện sốt cao liên tục (không rõ nhiệt độ), kèm đau họng, hồi hộp, nôn nhiều, nôn ra thức ăn không lẫn máu, bệnh nhân tự mua thuốc hạ sốt uống thì giảm sốt tuy nhiên sau đó có sốt lại. Ngày 03/09, bệnh nhân còn sốt cao, đau họng nhiều, nôn, mệt nhiều nên nhập viện và được chẩn đoán tuyệt lạp bạch cầu, tăng bilirubin máu nghi ngờ do thiamazol, đồng thời theo dõi nhiễm trùng huyết. Bệnh nhân đã được ngừng thiamazol từ ngày 30/08, bổ sung kháng sinh phổ rộng đường tĩnh mạch và theo dõi công thức máu mỗi ngày sau khi nhập viện. Sau xử trí, số lượng bạch cầu, bạch cầu hạt của bệnh nhân tăng dần. Diễn biến chi tiết các chỉ số xét nghiệm bạch cầu trong máu của bệnh nhân được trình bày trong Bảng 1.

Bảng 1. Diễn biến các chỉ số xét nghiệm bạch cầu

Nguy cơ tuyệt lạp bạch cầu khi sử dụng thuốc kháng giáp trạng

Thuốc kháng giáp trạng tổng hợp bao gồm: thiamazol, carbimazol và propylthiouracil được sử dụng phổ biến trong điều trị cường giáp do có tác dụng giảm nồng độ hormon tuyến giáp đồng thời không gây tình trạng rối loạn chức năng tuyến giáp vĩnh viễn như các phương pháp điều trị xâm lấn [9]. Tuy nhiên, nhóm thuốc này có liên quan đến nhiều biến cố bất lợi, trong đó thường gặp nhất bao gồm phản ứng trên da (mày đay, phát ban), đau khớp, rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, đau dạ dày) [3]. Tuyệt lạp bạch cầu hạt là tác dụng không mong muốn hiếm gặp nhưng nghiêm trọng của các thuốc kháng giáp trạng, có thể đe dọa tính mạng nếu không được chẩn đoán sớm và xử trí kịp thời.

Dịch tễ và triệu chứng lâm sàng

Tuyệt lạp bạch cầu hạt được định nghĩa khi số lượng bạch cầu hạt dưới 500/ml, xuất hiện trong quá trình điều trị hoặc trong vòng 7 ngày sau khi ngừng điều trị bằng thuốc kháng giáp trạng. Bệnh nhân được chẩn đoán tuyệt lạp bạch cầu do thuốc khi đã loại trừ các tiền sử bệnh lý như: giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh hoặc tự miễn, tiền sử nhiễm trùng gần đây, có bệnh lý huyết học tiềm ẩn, bệnh nhân có hóa trị, xạ trị hoặc sử dụng liệu pháp miễn dịch gần đây [10]. Tần suất ghi nhận biến cố tuyệt lạp bạch cầu ước tính khoảng 0,2 - 0,5% bệnh nhân được kê đơn thuốc kháng giáp trạng trong điều trị bệnh Graves [4]. Tình trạng giảm số lượng bạch cầu hạt nghiêm trọng làm tăng nguy cơ nhiễm trùng cơ hội trên bệnh nhân, đây cũng là nguyên nhân chủ yếu dẫn đến tử vong khi xuất hiện tuyệt lạp bạch cầu do thuốc [6].

Các triệu chứng lâm sàng của tuyệt lạp bạch cầu do thuốc kháng giáp trạng thường biểu hiện sốt cao, đau họng trong vòng 3 tháng sau khi bắt đầu dùng thuốc. Do đó, viêm họng cấp tính hoặc các nhiễm trùng khác trong khoang miệng cũng thường là những chẩn đoán ban đầu khi có biến cố tuyệt lạp bạch cầu. Ngoài ra, một số nhiễm trùng khác như (viêm phổi nặng, nhiễm trùng huyết,..) cũng có thể xảy ra [6], [12]. Tuyệt lạp bạch cầu có thể xuất hiện khi bệnh nhân được điều trị lần thứ hai bằng thuốc kháng giáp, trong khi lần điều trị đầu không xảy ra biến cố bất lợi này [5]. Đáng chú ý, nguy cơ phản ứng chéo của tuyệt lạp bạch hạt giữa propylthiouracil và thiamazol đã được ghi nhận đầy đủ, do đó chống chỉ định thay thế bằng thuốc kháng giáp trạng khác khi bệnh nhân gặp biến cố này [3].

Cơ chế gây tuyệt lạp bạch cầu

Nhìn chung, có 2 cơ chế thuốc kháng giáp trạng gây tuyệt lạp bạch cầu được mô tả trong Hình 1. Cơ chế (1) gây độc tế bào trực tiếp: thuốc kháng giáp trạng bị oxy hóa tạo thành chất chuyển hóa trực tiếp gây chết tế bào bạch cầu theo chương trình (apoptosis) hoặc thông qua inflammasome hay (2) gây độc qua trung gian miễn dịch thông qua kháng thể kháng bào tương của bạch cầu trung tính (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies - ANCA) [10].

Hình 1: Cơ chế gây tuyệt lạp bạch cầu do thuốc kháng giáp trạng [10]

Xử trí

Biện pháp xử trí đầu tiên sau chẩn đoán xác định tuyệt lạp bạch cầu do thuốc kháng giáp trạng là ngừng thuốc, đồng thời, khởi đầu điều trị với kháng sinh phổ rộng đường tĩnh mạch. Thời gian trung bình kể từ khi bắt đầu mất bạch cầu hạt đến khi hồi phục khoảng 8-10 ngày [1]. Cân nhắc sử dụng các yếu tố kích thích tăng trưởng dòng bạch cầu hạt (granulocyte colony stimulation factors G-CSF) nhằm rút ngắn thời gian số lượng bạch cầu hồi phục, thời gian điều trị kháng sinh và thời gian nằm viện [2], [10]. Tuy nhiên, một số nghiên cứu gần đây cho rằng G-CSF đem lại hiệu quả thấp hơn nếu tình trạng giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng và tủy xương không có tiền chất tạo bạch cầu hạt, do đó, không cải thiện được thời gian phục hồi [10], [11]. Cân nhắc sử dụng biện pháp thay thế khác như phẫu thuật hoặc iod phóng xạ để kiểm soát tình trạng cường giáp.

Dự phòng

Biện pháp dự phòng tốt nhất là cảnh báo bệnh nhân về nguy cơ tuyệt lạp bạch cầu ngay khi bắt đầu điều trị bằng thuốc kháng giáp trạng. Sự chậm trễ trong việc chẩn đoán có thể tăng nguy cơ tử vong trên bệnh nhân, do đó, bệnh nhân cần phát hiện sớm và xử trí phù hợp ngay sau khi xuất hiện các triệu chứng lâm sàng ban đầu. Ngoài ra, đối với các bệnh nhân không có triệu chứng, việc đánh giá thường quy số lượng bạch cầu cũng là một phương pháp hữu ích để phát hiện biến cố bất lợi nghiêm trọng này [10].

Kết luận

Tuyệt lạp bạch cầu là một biến cố bất lợi hiếm gặp nhưng nghiêm trọng ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc kháng giáp trạng, có thể gây đe dọa đến tính mạng người bệnh. Bệnh nhân có triệu chứng và dấu hiệu tuyệt lạp bạch cầu trên lâm sàng như sốt cao, đau họng cần được xử trí kịp thời. Cần xem xét chẩn đoán hoặc loại trừ khả năng tuyệt lạp bạch cầu do thuốc ở tất cả bệnh nhân đang sử dụng thuốc kháng giáp trạng, đặc biệt khi bệnh nhân xuất hiện các dấu hiệu nhiễm trùng. Bệnh nhân tuyệt lạp bạch cầu do thuốc kháng giáp trạng thường cần ngừng thuốc và bắt đầu sử dụng kháng sinh phổ rộng đường tĩnh mạch để ngăn ngừa nhiễm trùng, đồng thời cân nhắc quản lý triệu chứng cường giáp bằng các biện pháp khác thay thế như phẫu thuật cắt tuyến giáp hoặc sử dụng iod phóng xạ.