“Thị trường đúng là mảnh đất màu mỡ cho Becotide khi nó được giới thiệu vào năm 1972”, TimClark,  giáo sư có uy tín về các thuốc hô hấp nhận định tại Viện tim và phổi quốc gia (National heart and Lung Institute), trường Y Hoàng gia, London. Tỷ lệ mắc bệnh hen suyễn đang gia tăng và chúng ta đang chứng kiến các bệnh nhân bị hen ngày càng nghiêm trọng hơn và không đáp ứng với Ventolin – vốn là thuốc đã có mặt trên thi trường trước Becotide 4 năm. Trong khi có mối lo ngại rất lớn khi dùng steroid đường uống, việc sử dụng steroid theo đường hít rất được ủng hộ”.

Phương pháp sử dụng glucocorticoid (steroid) lần đầu tiên với dẫn chất cortison được sử dụng thành công để điều trị hen vào năm 1950, theo sau đó là sự phát triển nhanh chóng của prednisolon và cortison được sử dụng theo đường toàn thân. Tuy nhiên, các phản ứng bất lợi do ức chế thượng thận kéo dài gây ra bởi steroid đường uống như là tăng huyết áp, loãng xương, tăng cân, hội chứng Cushing, làm mỏng da … đã khiến các công ty dược phẩm phải quay lại phòng thí nghiệm để tìm kiếm những thuốc không dùng qua đường toàn thân để thay thế.

Nghiên cứu về đường dùng hít

 Trong lịch sử nghiên cứu về glucocorticoid, 

bao gồm cả quá trình phát triển của betamethason valerat dùng qua da đã được giới thiệu đến cộng đồng để điều trị các bệnh về da năm 1960, các nhà nghiên cứu tại Allen và Hanbury và Glaxo Laboratories (tiền thân của GSK) bắt đầu nghiên cứu khả năng chống viêm khi dùng đường hít của những dẫn chất có liên quan [1]. Beclomethason dipropionat (BDP) được tổng hợp năm 1964 và được phát triển theo đường dùng xông hít do có hiệu lực mạnh hơn và ít gây tác dụng toàn thân hơn betamethason.

 Trong báo cáo lâm sàng của giai đoạn điều trị đầu tiên, 28 trong số 37 bệnh nhân bị hen dị ứng mạn tính chuyển thành công sang dạng hít BDP sau 16 năm dùng steroid theo đường uống, và hơn 19 trong số 23 bệnh nhân không phụ thuộc vào steroid trước đây đã có thể kiểm soát hoàn toàn các triệu chứng của mình [2]. Một nghiên cứu khác chỉ ra rằng BDP dạng hít với liều 100µg 4 lần/ngày có thể kiểm soát dễ dàng bệnh hen mà không thấy có bằng chứng hóa sinh nào của việc ức chế tuyến thượng thận [3]. Các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng sau đó đã chứng minh rằng có thể sử dụng BDP dạng hít  thay thế cho dạng uống trong điều trị [4].

Nỗi ám ảnh steroid (Steroid phobia)

Mặc dù có những ủng hộ ban đầu cho BDP, nhưng những tranh luận về giới hạn liều an toàn của BDP vẫn đang tiếp tục diễn ra trong giới khoa học. Cái gọi là “nỗi ám ảnh steroid - steroid phobia”  lan sang cả dạng hít và kéo dài trong suốt những năm 1980. Rất nhiều bậc phụ huynh đã không cho con cái họ dùng BDP bởi những nguy cơ tiềm tàng theo lý thuyết có thể ảnh hưởng đến phát triển bình thường của trẻ.

Giáo sư Clark nhận xét: “Khi dùng steroid ở liều cao hơn liều hít thì vẫn có sự hấp thu thuốc toàn thân. Nhưng tại liều kiểm soát cơn hen ở đại đa số bệnh nhân, tác dụng không mong muốn và những ảnh hưởng đối với sự tăng trưởng của cơ thế là rất hiếm gặp và không đáng kể. Sự ức chế tăng trưởng có thể xảy ra trong một giai đoạn ngắn, nhưng chiều cao cuối cùng đạt được ở trẻ vẫn không bị ảnh hưởng.”

Ông còn cho rằng, ở liều cao (800 - 1000µg/ngày và lớn hơn), loãng xương và đục thủy tinh thể đôi khi vẫn gặp trên bệnh nhân trưởng thành khi điều trị dài ngày. Tuy nhiên, hầu hết các bệnh nhân này đều đã dùng steroid đường uống trước đó, vì vậy khó có thể phân biệt sự ảnh hưởng của đường hít so với đường uống trong điều trị.

Giáo sư chỉ ra rằng các công ty dược phẩm giới thiệu những dạng bào chế corticosteroid hít mới (inhaled corticosteroids - ICS) cũng không giải quyết các vấn đề khi mà họ luôn khẳng định rằng các chế phẩm của họ có ít tác dụng không mong muốn hơn so với các sản phẩm khác, do đó mà làm gia tăng mối lo lắng dai dẳng về steroid, kể cả khi đã có những bằng chứng xua tan đi những hiểu lầm trước đây.

Thông tin trong các hướng dẫn điều trị đã trấn an dư luận

Điểm mới của những hướng dẫn điều trị hen suyễn quốc gia và quốc tế chính là đề cập đến sự cần thiết phải có đồng thuận coi các dạng bào chế corticosteroid hít như là phương pháp điều trị dự phòng chuẩn bệnh hen. Hội Lồng ngực Anh (The British Thoracic Society) đã đi tiên phong với những hướng dẫn điều trị ra mắt lần đầu tiên năm 1990, và sau đó cập nhật thường xuyên các hướng dẫn này, phản ánh những thay đổi của bằng chứng y học từ đó đến nay [5].

 Năm 1989, cuộc hội thảo mang tầm quốc tế đầu tiên thảo luận về xu hướng và điều trị hen suyễn toàn cầu được tổ chức ở Canada, đã là tiền đề thành lập nên Tổ chức phòng chống hen toàn cầu (Global initiative for asthma – GINA). Ngày nay, những hướng dẫn điều trị của tổ chức này đang được áp dụng trên khắp thế giới.

“Ban đầu, thật khó để coi corticosteroid dạng hít là chỉ định đầu tay trong điều trị hen suyễn, và các bác sỹ nhi khoa luôn dè dặt vì các mối lo về tăng trưởng của trẻ. Ở những quốc gia nơi mà các nhà dị ứng học là những người điều trị hen suyễn thì lại chú trọng đến tác dụng không mong muốn của thuốc hơn là những chuyên gia hô hấp vốn quan tâm chủ yếu đến hiệu quả điều trị. Trong bối cảnh chung, các công ty dược phẩm vẫn liên tục nói xấu về sản phẩm cạnh tranh với sản phẩm của công ty mình, dẫn theo lời giáo sư Clark, nguyên chủ tịch GINA từ năm 2000 đến 2004.

Vậy làm sao để thực sự giải quyết được vấn 

đề đảm bảo an toàn cũng như tính hiệu quả cho những bệnh nhân dùng liều cao các sản phẩm hít corticosteroid? Lời giải đáp chính là sự kết hợp giữa thuốc kích thích beta-2 tác dụng kéo dài (LABA) và BDP liều thấp hơn. Sự phối hợp này cho phép kiểm soát hen tốt hơn so với dùng BDP liều cao đơn độc [6,7]. Sau những những nghiên cứu ban đầu này, có rất nhiều những nghiên cứu khác đã chứng minh fluticason propionat – một ICS mới có tác dụng tương tự như budesonid.    

“Những nghiên cứu này đã phá vỡ cân bằng”, giáo sư Clark phát biểu, “Một khi có thể kiểm soát được cơn hen bằng phương pháp điều trị phối hợp, bệnh nhân có thể giảm liều hít steroid và đi kèm đó là giảm nguy cơ của các tác dụng không mong muốn.”                 

Thay đổi công thức bào chế

Thuốc hít dạng bột khô, phối hợp giữa flucatison và salmeterol (Seretide), giữa budesonid và formoterol (Symbicort) cũng đã được đưa ra thị trường. Tuy nhiên, các bác sĩ  muốn bệnh nhân của họ giảm chi phí điều trị bằng cách kết hợp thuốc ít tốn kém hơn, bao gồm sản phẩm thuốc BDP generic và một thuốc kích thích beta-2 tác dụng kéo dài, và tiếp tục kê những thuốc hen dạng hít định liều riêng lẻ (metered dose inhalers – MDIs). Duy nhất chỉ có chế phẩm Fostair - một thuốc hen dạng hít định liều chứa cả beclomethason dipropionat và thuốc kích thích beta-2 tác dụng kéo dài.

Cơ sở dữ liệu tại Anh cho thấy hiện nay, beclomethasone dipropionat vẫn là một tác nhân hít corticosteroid đơn độc được kê nhiều nhất để điều trị hen, mặc dù xu hướng sử dụng liệu pháp phối hợp thuốc và các dụng dụng cụ hít thuốc dạng bột khô đang gia tăng đáng kể trong vòng 5 năm trở lại đây.

Tỉ lệ kê đơn beclomethason dipropionat dạng hít định liều gia tăng đã cổ vũ cho việc sử dụng những chế phẩm không chứa CFCs như Qvar và Clenil Modulite. Việc sử dụng CFCs một cách không cần thiết đã chấm dứt ở Anh vào năm 1996, nhưng các chế phẩm thuốc hen dạng hít định liều vẫn nằm trong danh mục thuốc cần thiết đã cho phép tiếp tục sử dụng CFCs như là một chất đẩy. Mặc dù trên thị trường salbutamol cũng có nhiều dạng hít cố định liều sử dụng chất đẩy là hydrofloalkan, nhưng trong nhiều năm, do những khó khăn trong việc thay đổi công thức, Qvar vẫn là chế phẩm chứa beclomethason

dipropionat dạng hít định liều duy nhất không chứa CFCs.

Trong thời gian tới, các sản phẩm beclomethason dipropionat dạng hít định liều có sử dụng chất đẩy CFCs sẽ dần dần được loại bỏ khỏi thị trường, cho dù việc này làm giảm tính đa dạng các chế phẩm dạng hít định liều chứa beclomethason dipropionat khi so sánh với trường hợp của salbutamol. Với sự thay đổi đã xảy ra với salbutamol, bác sỹ đa khoa được khuyến cáo nên tận dụng giai đoạn giao thời này để đánh giá lại nhu cầu của những bệnh nhân hen của mình. Một số bệnh nhân có thể sẽ phù hợp với dạng bột khô hơn là dạng hít định liều không chứa CFCs. 

Cuộc cách mạng trong điều trị Nhìn lại tác động của BDP trong việc kiểm soát cơn hen, giáo sư Clark kết luận:  không còn nghi ngờ gì nữa – đây chính là bước tiến cách mạng trong điều trị hen: “Hen đã chuyển từ một bệnh đe dọa đến cuộc sống của một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân, đồng thời làm giảm đáng kể chất lượng cuộc sống của nhiều bệnh nhân khác nữa thành một bệnh chỉ đôi khi ảnh hưởng tới cuộc sống người bệnh nhưng đa phần bệnh nhân có thể trở về với cuộc sống hoàn toàn bình thường. Tuy nhiên tồn tại một nghịch lý là điều này cũng dẫn đến việc chẩn đoán nhầm bệnh khác thành hen phế quản ở một số trẻ em, trong khi các triệu chứng chủ yếu do nhiễm trùng chứ không phải do hen. Song song với những tác động rõ rệt của Becotide trên đáp ứng của bệnh nhân hen, cũng cần đánh giá kỹ lưỡng hơn cách thức chẩn đoán và điều trị bệnh hen trong tương lai”.