Dược lực học của colchicin

Colchicin gắn với beta-tubulin (một loại protein tự do giúp hình thành vi ống), gây phá vỡ cấu trúc tế bào, hình thành các tín hiệu và sự thay đổi nội bào liên quan đến tác dụng chống viêm trong điều trị bệnh gút. Mặc dù cơ chế của thuốc chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn, colchicin ức chế phức hợp gây viêm trong bạch cầu trung tính và bạch cầu đơn nhân, ngăn cản sự hoạt hóa cytokin tiền viêm interleukin-1 beta.Sự có mặt của vi ống làm tăng thể tích phân bố biểu kiến củacolchicin, cùng với thời gian phân hủy của phức hợp tubulin-colchicin tương đối dài (khoảng 20-30 giờ) góp phần kéo dài thời gian bán thải của thuốc trong huyết thanh.

Dược động học của colchicin

Colchicin được hấp thu nhanh qua đường uống với sinh khả dụng tuyệt đối khoảng 45%. Nồng độ đỉnh của colchicin trong huyết thanh (C_max) đạt được sau 1 đến 2 giờ khi dùng liều thấp và sau 4 đến 5 giờ khi dùng liều cao (không được khuyến cáo của thuốc). Tuy nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết thanh khi sử dụng liều thấp và liều cao là tương tự nhau, tổng lượng colchicin tính theo AUC lại tỷ lệ với liều dùng. Đỉnh thứ cấp được ghi nhận ở một số bệnh nhân, liên quan đến sự bài tiết và tái hấp thu tại ruột hoặc chu kỳ gan mật. Sử dụngcolchicin cùng với thức ăn không làm giảm tốc độ hấp thu nhưng làm giảm mức độ hấp thu khoảng 15%.

Colchicin chủ yếu chuyển hóa qua CYP3A4, tạo thành hai sản phẩm chuyển hóa chính là 2-O-demethyl colchicin và 3-O-demethyl colchicin, với thời gian bán thải khoảng từ 26,6 đến 31,2 giờ. Độ thanh thải của colchicin giảm ở bệnh nhân suy thận, do vậy cần hiệu chỉnh liều trên đối tượng bệnh nhân này. Bệnh nhân có rối loạn chức năng gan có độ thanh thải củacolchicin thay đổi. Mặc dù không cần hiệu chỉnh liều cho những bệnh nhân này, nên theo dõi chặt chẽ các biến cố bất lợi trong quá trình sử dụng colchicine. Colchicin cũng là cơ chất của P-glycoprotein (protein vận chuyển xuyên màng). Các protein vận chuyển xuyên màng sử dụng năng lượng ATP như P-gp đóng vai trò quan trọng trong việc hấp thu, phân bố và thải trừ nhiều loại thuốc. Do đó, nồng độ colchicin trong huyết thanh có thể tăng lên khi sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế CYP3A4 và/hoặc P-gp.

Tương tác của colchicin với các kháng sinh, kháng nấm

Một số kháng sinh, kháng nấm là chất ức chế CYP3A4 nên có khả năng tương tác với colchicin. Đặc biệt, các kháng sinh macrolid và kháng nấm azol ức chế CYP3A4 ở các mức độ khác nhau. Ngược lại, rifampicin lại là thuốc cảm ứng CYP3A4. Bệnh nhân điều trị gút thường sử dụng kháng sinh nên rất có khả năng xảy ra tương tác thuốc - thuốc bất lợi giữa colchicin với các thuốc sử dụng đồng thời. Để đánh giá mức độ tương tác thuốc, một số nghiên cứu đã được tiến hành trên các thuốc cụ thể như clarithromycin, azithromycin và ketoconazol (Bảng 1).

Bảng 1. Một số nghiên cứu tương tác thuốc - thuốc liên quan đến sử dụng colchicin và kháng sinh

Clarithromycin, một thuốc ức chế mạnh CYP3A4 và P-gp, có liên quan đến các tương tác nghiêm trọng nhất. Trong nghiên cứu trên người tình nguyện khỏe mạnh, mỗi đối tượng được sử dụng đơn liều 0,6 mg colchicin sau khi đã sử dụngclarithromycin 2 lần/ ngày trong vòng 7 ngày. Trung bình C_max của colchicin cao hơn khoảng 230% và tổng lượngcolchicin tích lũy (AUC) tăng khoảng 280% so với khi sử dụng đơn độc colchicin. Azithromycin là chất ức chế CYP3A4 yếu, ảnh hưởng rất ít hoặc không ảnh hưởng đến P-gp; do đó tương tác của thuốc với colchicin cũng ít rõ ràng hơn. Sử dụng 500 mg azithromycin trong một ngày, sau đó sử dụng 250 mg azithromycin trong 4 ngày cùng với một liều colchicin 0,6 mg dẫn đến C_max trung bình tăng 21% và AUC trung bình tăng 57% so với khi sử dụng đơn độc colchicin. Ketoconazol cũng là một thuốc ức chế mạnh CYP3A4/ P-gp và đã được chứng minh là có ảnh hưởng đáng kể đến nồng độ tích lũy colchicin. Sử dụng ketoconazol liều 200 mg (2 lần/ ngày) trong 5 ngày đồng thời với một liều colchicin 0,6 mg làm tăng C_maxcủa colchicin trong huyết thanh khoảng 100% và AUC tăng khoảng 210% so với khi sử dụng đơn liều colchicin 0,6 mg.

Tương tác khi sử dụng đồng thời colchicin và các thuốc ức chế CYP3A4/P-gp có ý nghĩa quan trọng về mặt lâm sàng. Colchicin có phạm vi điều trị tương đối hẹp và nguy cơ ngộ độc cấp phụ thuộc liều dùng. Diễn biến lâm sàng của ngộ độc colchicin cấp được đặc trưng bởi ba giai đoạn liên tiếp và chồng lấp nhau. Giai đoạn đầu tiên bao gồm tổn thương niêm mạc đường tiêu hóa, với các triệu chứng như buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng, giảm khối lượng tuần hoàn và tăng bạch cầu. Giai đoạn thứ hai được đặc trưng bởi suy đa tạng, rối loạn huyết động, rối loạn nhịp tim, biến chứng nhiễm trùng hay xuất huyết. Các bệnh nhân còn sống sau giai đoạn thứ hai sẽ đến giai đoạn ba là giai đoạn bắt đầu phục hồi sau ức chế tủy xương, bạch cầu bắt đầu tăng và tình trạng suy tạng dần thoái lui.

Biến cố bất lợi nghiêm trọng đã được báo cáo trên bệnh nhân sử dụng colchicin đồng thời với thuốc ức chế CYP3A4/P-gp, đặc biệt làclarithromycin. Hai bệnh nhân suy thận mạn tính bị ngộ độc colchicin cấp với các triệu chứng nghiêm trọng trên tiêu hóa (đau bụng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, sốt, suy nhược) và suy tủy xương (giảm bạch cầu, giảm ba dòng tế bào máu). Trong một báo cáo khác, hai bệnh nhân (một bệnh nhân có chức năng thận bình thường và một bệnh nhân mắc bệnh thận mạn giai đoạn cuối) xuất hiện giảm bạch cầu hạt, sau đó tử vong khi dùng đồng thời colchicin và clarithromycin. Những biến cố bất lợi khác được ghi nhận bao gồm tiêu cơ vân và bệnh thần kinh ngoại biên. Một phân tích hồi cứu trên 88 bệnh nhân dùng đồng thời hai loại thuốc trên cho thấy 9 bệnh nhân (10,2%) đã tử vong. Phân tích đa biến cho thấy thời gian sử dụng đồng thời hai thuốc kéo dài, tiền sử suy thận và diễn biến của tình trạng giảm ba dòng tế bào máu có mối liên quan độc lập với biến cố tử vong. Mặc dù tương tác thường được ghi nhận nhất là colchicin và clarithromycin, tình trạng ngộ độc colchicin cũng đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng đồng thời erythromycin với colchicin. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng, các bệnh nhân trong báo cáo được sử dụng liều colchicin không phù hợp với liều hiện đang được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (US.FDA) khuyến nghị cho bệnh nhân đang điều trị phối hợp với các thuốc ức chế CYP3A4 (đã biết) có hoặc không kèm theo tình trạng suy giảm chức năng thận ở các mức độ khác nhau.

Biện pháp hạn chế tương tác của colchicin và kháng sinh

Dược sĩ có vai trò quan trọng trong việc nhận diện và hạn chế các tương tác thuốc với colchicin. Đầu tiên, dược sĩ cần phát hiện kịp thời các tương tác thuốc nghiêm trọng. Do tiếp cận được với bệnh án, dược sĩ có thể thông báo cho bác sĩ trong trường hợp đơn thuốc có các thuốc có khả năng tương tác với colchicin (bao gồm các kháng sinh thường gặp như clarithromycin và cả các thuốc ít gặp hơn nhưng nguy cơ rõ rệt như itraconazol). Dược sĩ có thể tư vấn lựa chọn các thuốc phối hợp phù hợp, khuyến nghị sử dụng các kháng sinh ít nguy cơ tương tác hơn hoặc hiệu chỉnh liều khi phối hợp thuốc với colchicin. Ngoài ra, dược sĩ có thể theo dõi, giám sát quá trình sử dụng thuốc của bệnh nhân và khuyến cáo ngừng thuốc khi xảy ra các biến cố bất lợi.

Nguy cơ tương tác thuốc - thuốc nên được cân nhắc trước và trong quá trình điều trị. Colchicin bị chống chỉ định cho bệnh nhân suy thận hoặc suy gan đang sử dụng các thuốc ức chếP-gp hoặc ức chế mạnh CYP3A4. Với những bệnh nhân có chức năng gan thận bình thường, cần hiệu chỉnh liều colchicin phù hợp ở bệnh nhân đang sử dụng thuốc ức chế P-gp hoặc CYP3A4 mạnh hoặc trung bình. Điều chỉnh liều nên dựa trên mức độ ức chế CYP3A4 và/hoặc P-gp của thuốc sử dụng đồng thời. Colchicin sử dụng trong dự phòng và điều trị các cơn gút cấp cho các bệnh nhân này thường được giảm một nửa liều so với liều thông thường. Chiến lược quản lý tương tác thuốc nhằm giảm thiểu nguy cơ độc tính của colchicin được trình bày trong Hình 1.

Hình 1. Các bước quản lý tương tác thuốc với colchicin

 Tại Pháp, Cơ quan Quản lý Dược phẩm Pháp (ANSM) đã đưa ra nhiều cảnh báo về nguy cơ gặp độc tính nghiêm trọng khi sử dụng colchicin. Tờ thông tin sản phẩm của thuốc chứa colchicin ghi rõ chống chỉ định phối hợp với các kháng sinh nhóm macrolid (ngoại trừ spiramycin) và pristinamycin. Nhân viên y tế cần tuân thủ chống chỉ định, khai thác tiền sử của bệnh nhân và kiểm tra nguy cơ gặp tương tác thuốc.

Ở Việt Nam, trong Danh mục tương tác thuốc chống chỉ định của Bộ Y tế (ban hành kèm theo Quyết định số 5948/QĐ-BYT ngày 30/12/2021), colchicin cũng bị chống chỉ định sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 (indinavir, saquinavir,posaconazol, voriconazol, boceprevir, roxithromycin) hoặc P-gp (ranolazin, verapamil, amiodaron, carvedilol, diltiazem, sunitinib, nilotinib, ciclosporin) hoặc cả hai (clarithromycin, erythromycin, itraconazol, ritonavir) ở bệnh nhân suy gan hoặc suy thận. Ở bệnh nhân chức năng gan, thận bình thường, nên tránh phối hợp colchicin với các thuốc trên. Trong trường hợp bắt buộc sử dụng đồng thời, cần giảm liều colchicin, dùng liều tiếp theo của colchicin sau 3 ngày và theo dõi nguy cơ độc tính của colchicin.

Kết luận

Colchicin có nhiều nguy cơ tương tác thuốc bất lợi với các kháng sinh ức chế CYP3A4/P-gp. Dược sĩ có vai trò quan trọng trong việc dự đoán, xác định nguy cơ tương tác thuốc, khuyến nghị thay đổi thuốc và/hoặc điều chỉnh liều cũng như theo dõi bệnh nhân, từ đó quản lý các tương tác liên quan đến thuốc này. Các biện pháp can thiệp phù hợp sẽ giúp đảm bảo duy trì lợi ích của colchicin, đồng thời, giảm thiểu nguy cơ xảy ra biến cố bất lợi trong quá trình sử dụng thuốc.