N: Neurologic effects - Các ảnh hưởng lên thần kinh.

Với đặc điểm dễ dàng đi qua hàng rào máu não, co-trimoxazol đã được ghi nhận có liên quan đến các phản ứng có hại trên thần kinh trong các báo cáo ca. Nhiều ca màng não vô khuẩn (liên quan đến sử dụng liều cao trimethoprim đơn độc hoặc co-trimoxazol) đã được ghi nhận, trong đó, đa số bệnh nhân có tiền sử mắc các bệnh tự miễn hoặc nhiễm HIV. Cơ chế của phản ứng chưa được xác định rõ ràng, tuy nhiên, nhiều khả năng có liên quan đến miễn dịch. Trên lâm sàng, viêm màng não vô khuẩn do thuốc khó phân biệt được với những nguyên nhân khác. Việc chẩn đoán thường dựa trên kết quả xét nghiệm vi sinh âm tính, có mối liên hệ hợp lý với thời điểm bắt đầu sử dụng thuốc, phản ứng cải thiện sau khi ngừng sử dụng thuốc và không ghi nhận các nguyên nhân khác.

Các tác dụng không mong muốn hiếm gặp khác lên thần kinh bao gồm rối loạn dáng đi, mê sảng và run tay chân (thường chỉ xuất hiện trong tuần đầu điều trị). Nhìn chung, các phản ứng trên hệ thần kinh xuất hiện trong vòng vài ngày điều trị liên tục và cải thiện sau khi ngừng sử dụng co-trimoxazol.

O: Decreased oxygen-carrying capacity and other hematologic abnormalities - Giảm khả năng vận chuyển oxy và những bất thường khác trên huyết học

Một số báo cáo ca đã ghi nhận sự xuất hiện methemoglobin huyết trên bệnh nhân có sử dụng co-trimoxazol. Methemoglobin máu xảy ra khi có hơn 1% nhân hem tồn tại ở dạng Fe³⁺ thay vì Fe²⁺ như bình thường. Methemoglonin không thể vận chuyển oxy, gây thiếu máu chức năng và chứng xanh tím da. Tần suất ghi nhận hội chứng methemoglobin máu đối với sulfamethoxazol ở mức hiếm gặp. Một số rối loạn tạo máu ít gặp nhưng có nguy cơ diễn biến nghiêm trọng đã được ghi nhận sau khi sử dụng co-trimoxazol. Tỷ lệ mắc những rối loạn huyết học nghiêm trọng này chưa rõ ràng, nhưng ước tính có thể lên tới 1,7–5,5/100000 đơn thuốc. Bảng 2 đề cập đến một số cơ chế được mô tả trong các báo cáo ca. Giảm tiểu cầu miễn dịch có thể do sự hình thành kháng thể đối với phức hợp glycoprotein IIb/IIIa trên tiểu cầu, thường xuất hiện trong tuần đầu điều trị và hồi phục khi ngừng sử dụng thuốc.

Mặc dù ít gặp ở liều điều trị, trimethoprim có thể ức chế chuyển hoá acid folic làm ức chế tủy xương và thiếu máu hồng cầu khổng lồ phụ thuộc liều. Do đó, bệnh nhân được chỉ định sử dụng liều cao co-trimoxazol trong thời gian dài có thể cần được thực hiện theo dõi định kỳ công thức máu toàn phần.

Cuối cùng, tan máu do oxy hóa hiếm khi được ghi nhận trên những bệnh nhân thiếu hụt enzym glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6DP). Một số nghiên cứu quan sát quy mô nhỏ đã chỉ ra rằng những bệnh nhân thiếu hụt G6DP không gặp khó khăn với dung nạp thuốc, tuy nhiên, các nhân viên y tế cần nhận thức được nguy cơ tiềm ẩn này.

T: Toxic epidermal necrolysis and other hypersensitivity reactions - Hoại tử thượng bì nhiễm độc và các phản ứng quá mẫn khác

Phản ứng đặc ứng qua trung gian miễn dịch thường liên quan đến chất chuyển hóa có hoạt tính, kích thích tạo kháng thể đặc hiệu với thuốc hoặc hoạt hóa tế bào lympho T. Các tác dụng không mong muốn thường gặp của co-trimoxazol là các đợt phát ban thông thường và hồng ban nhiễm sắc cố định, xảy ra ở khoảng 3% bệnh nhân nội trú sử dụng thuốc. Hội chứng quá mẫn do thuốc ít xảy ra hơn, đi kèm với bộ ba triệu chứng: sốt, phát ban và các biểu hiện khác trên cơ quan. Các triệu chứng kinh điển khác nhau về biểu hiện và mức độ nghiêm trọng, bao gồm các bất thường về huyết học (thường gặp nhất là giảm hoặc tăng bạch cầu lympho, ít phổ biến hơn là tăng bạch cầu ái toan), viêm gan ứ mật hoặc tổn thương tế bào gan (có thể tiến triển đến suy gan tối cấp), rối loạn chức năng thận (bao gồm viêm thận kẽ cấp tính), hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc có khả năng đe dọa tính mạng. Những phản ứng này thường xuất hiện sau ít nhất 4-5 ngày đối với bệnh nhân chưa từng sử dụng co-trimoxazol trước đó nhưng có thể xảy ra muộn hơn sau vài tuần trên bệnh nhân sử dụng thuốc này kéo dài. Đáng chú ý, triệu chứng sốt có thể khiến bác sĩ nhầm lẫn với biểu hiện của nhiễm trùng, gây trì hoãn quyết định ngừng sử dụng co-trimoxazol trên bệnh nhân.

R: Reproductive toxicity - Độc tính trên sinh sản

Axit folic đóng vai trò quan trọng cho sự phát triển bình thường của thai nhi và nhau thai. Trimethoprim ức chế chọn lọc hơn trên isozym dihydrofolat reductase của vi khuẩn. Ảnh hưởng của thuốc lên enzym người tăng lên do sự gia tăng tốc độ phân chia tế bào ở phụ nữ có thai. Các ảnh hưởng bất lợi của co-trimoxazol trên phụ nữ có thai và trẻ sơ sinh đã được ghi nhận và mô tả rõ ràng.

Các nghiên cứu bệnh chứng đã phát hiện mối liên hệ giữa phơi nhiễm với co-trimoxazol trong ba tháng đầu thai kỳ và nguy cơ dị tật bẩm sinh, bao gồm dị tật ống thần kinh, hệ tuần hoàn, nguy cơ hở hàm ếch và bất thường hệ tiết niệu. Mặc dù vậy, việc bổ sung axit folic có thể giúp hạn chế nguy cơ mắc các dị tật nghiêm trọng. Ở những bệnh nhân sử dụng co-trimoxazol trong ba tháng đầu thai kỳ, cần siêu âm cẩn thận khi thai được 18–20 tuần để phát hiện các bất thường.

Một nghiên cứu bệnh chứng gần đây đã báo cáo nguy cơ thai nhỏ so với tuổi thai tăng 60% ở những phụ nữ sử dụng co-trimoxazol trong ba tháng giữa và ba tháng cuối thai kỳ, so với các thuốc điều trị nhiễm trùng tiết niệu khác. Sulfamethoxazol được khuyến cáo không sử dụng cho phụ nữ có thai từ tuần thứ 32 trở đi do nguy cơ tăng bilirubin máu khi thuốc cạnh tranh liên kết với albumin. Mặc dù không ghi nhận báo cáo ca về độc tính này trong y văn nhưng trong đa số bệnh lý, nên cân nhắc sử dụng kháng sinh thay thế.

Nguy cơ mắc methemoglobin huyết khi dùng co-trimoxazol khá thấp, tuy nhiên, nguy cơ có thể gia tăng trên trẻ sơ sinh dưới 6 tuần tuổi có hoạt tính methemoglobin reductase phụ thuộc NADH thấp. Trường hợp có chỉ định lâm sàng ưu tiên, chỉ nên bắt đầu dùng co-trimoxazol cho trẻ từ 4-6 tuần tuổi trở lên. Co-trimoxazol có thể bài tiết vào sữa mẹ, tuy nhiên không ảnh hưởng đến trẻ sơ sinh khỏe mạnh. 

I: Interactions with other drugs - Tương tác thuốc – thuốc

Tương tác thuốc xảy ra khi một loại thuốc làm thay đổi đáp ứng trên lâm sàng của một loại thuốc khác. Bảng 3 tóm tắt một số tương tác thuốc quan trọng liên quan đến co-trimoxazol.

Tương tác thuốc liên quan đến hệ thống enzym cytochrom P450

Hệ thống enzym cytochrom P450 có vai trò chuyển hóa nhiều loại thuốc. Trimethoprim ức chế CYP2C8 và sulfamethoxazol ức chế CYP2C9. Do vậy, phối hợp cả hai hoạt chất sulfamethoxazol và trimethoprim có thể gây tích lũy các thuốc chuyển hóa qua CYP2C8 hoặc CYP2C9. Trong đó, hai loại thuốc có tương tác quan trọng liên quan đến co-trimoxazol là thuốc điều trị đái tháo đường đường uống và warfarin.

Trong các thuốc điều trị đái tháo đường đường uống, dẫn chất sulfonylurea (glyburid, gliclazid, glimepirid và glipizid) chuyển hóa qua CYP2C9, repaglinid (dẫn chất meglitinid) chuyển hóa qua CYP2C8. Các nghiên cứu dược động học đã chỉ ra rằng co-trimoxazol làm tăng nồng độ dẫn chất sulfonylurea và repaglinid trong huyết tương, gây tăng tiết insulin dẫn đến hạ đường huyết có triệu chứng. Các báo cáo ca và nghiên cứu quan sát đã ghi nhận tương tác trên lâm sàng cho thấy nguy cơ nhập viện vì hạ đường huyết tăng gấp 4-6 lần khi bổ sung co-trimoxazol vào phác đồ có dẫn chất sulfonylurea.

Warfarin cũng có nguy cơ tương tác với co-trimoxazol. Trong 2 đồng phân, S-warfarin có hoạt tính sinh học mạnh hơn khoảng 5 lần R-warfarin và được chuyển hóa bởi CYP450 2C9. Sử dụng đồng thời co-trimoxazol với warfarin làm tăng nồng độ S-warfarin trên hầu hết bệnh nhân. Hai nghiên cứu gần đây cho thấy trên những bệnh nhân dùng warfarin, việc sử dụng đồng thời với co-trimoxazol làm tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa gấp 2-3 lần so với các loại kháng sinh khác.

Tương tác liên quan đến vận chuyển thuốc

Trimethoprim ức chế kênh vận chuyển cation hữu cơ và sulfamethoxazol ức chế kênh vận chuyển anion hữu cơ ở thận. Các kênh vận chuyển này giúp thải trừ một số loại thuốc qua thận. Trên các bệnh nhi điều trị với methotrexat, sử dụng đồng thời co-trimoxazol làm giảm 40% thanh thải methotrexat qua thận và do đó làm tăng nguy cơ gặp độc tính của methotrexat (bao gồm thiếu máu bất sản, viêm niêm mạc, nhiễm độc gan và các triệu chứng tiêu hóa). Các báo cáo ca và một nghiên cứu quan sát đã ghi nhận ảnh hưởng kháng folat của trimethoprim cũng góp phần gây ra tương tác này.

S: Sugar (hypoglycemia) - Hạ đường huyết

Ở những bệnh nhân dùng co-trimoxazol, phối hợp với dẫn chất sulfonylurea hoặc repaglinid làm tăng nguy cơ hạ đường huyết. Trên thực tế, do có cấu trúc tương tự với dẫn chất sulfonylurea, sulfamethoxazol có thể trực tiếp gây tăng tiết insulin, đặc biệt ở liều cao và trên bệnh nhân suy thận. Hạ đường huyết thường xuất hiện ngay sau khi bệnh nhân dùng co-trimoxazol. Quá trình hồi phục có thể bị trì hoãn trên bệnh nhân suy thận. Để giảm thiểu nguy cơ hạ đường huyết, nên cân nhắc giảm liều dẫn chất sulfonylurea ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 30 mL/phút.

K: Hyperkalemia and other kidney effects - Tăng kali máu và ảnh hưởng khác trên thận

Co-trimoxazol có thể ảnh hưởng đến chức năng thận thông qua nhiều cơ chế, gây tăng kali máu và hạ natri máu cùng các tác dụng phụ khác trên thận.

Tăng kali máu

Tăng kali máu lần đầu được ghi nhận ở bệnh nhân điều trị nấm P. jiroveci bằng co-trimoxazol liều cao. Hiện nay, tăng kali máu được coi là nguy cơ tiềm ẩn ngay ở mức liều thông thường. Đây là tác dụng phụ có thể dự đoán được và có khả năng gây tử vong. Trimethoprim có cấu trúc tương tự như thuốc lợi tiểu giữ kali amilorid, gây ức chế đào thải kali ở ống lượn xa. Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng trên 97 bệnh nhân ngoại trú dùng co-trimoxazol, phần lớn bệnh nhân (81,5%) có tăng nồng độ kali máu, trong đó, 6% bệnh nhân tăng ở ngưỡng > 5,5 mmol/L. Một nghiên cứu quan sát tại bệnh viện ghi nhận tỷ lệ tăng kali máu (nồng độ kali máu > 5,0 mmol/L) vượt quá 20%.

Tăng kali máu thường xuất hiện sau vài ngày điều trị. Các yếu tố nguy cơ tăng kali máu khi sử dụng co-trimoxazol bao gồm đái tháo đường, suy thận, tuổi cao, nhiễm HIV/AIDS, sử dụng trimethoprim liều cao và các thuốc lợi tiểu giữ kali như thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin (ACEi), thuốc ức chế thụ thể angiotensin và spironolacton. Một nghiên cứu bệnh chứng gần đây trên quần thể 439.677 bệnh nhân dùng thuốc ACEi hoặc thuốc ức chế thụ thể angiotensin cho thấy nguy cơ nhập viện do tăng kali máu tăng gấp 7 lần ở những bệnh nhân sử dụng co-trimoxazol so với những kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu khác. Bệnh nhân cần được theo dõi nồng độ kali máu sau vài ngày điều trị bằng co-trimoxazol với liều thông thường, đặc biệt đối với bệnh nhân có suy giảm chức năng thận, bệnh nhân cao tuổi, mắc đái tháo đường hoặc AIDS, bệnh nhân đang dùng thuốc ACEi, thuốc ức chế thụ thể angiotensin hoặc spironolacton.

Ảnh hưởng khác trên thận

Mặc dù không phổ biến như tăng kali máu, hạ natri máu cũng có nguy cơ xảy ra do tác dụng chẹn kênh natri biểu mô qua trung gian của trimethoprim ở ống lượn xa. Bệnh nhân suy thận mạn có nguy cơ cao gặp tác dụng không mong muốn liên quan đến co-trimoxazol. Mặc dù vậy, thuốc cũng có thể gây tổn thương thận ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Tác dụng bất lợi này thường biểu hiện dưới dạng hội chứng quá mẫn, thường gặp nhất là viêm thận kẽ cấp tính. Các triệu chứng thông thường bao gồm sốt, phát ban và tăng creatinin. Tình trạng tăng bạch cầu ái toan và bạch cầu ái toan niệu có thể là tiêu chí hỗ trợ chẩn đoán, nhưng không loại trừ chẩn đoán khi các chỉ số này trong giới hạn bình thường.

Ngoài ra, sulfamethoxazol có thể lắng đọng trong lòng ống thận gây tắc nghẽn ống thận và dẫn tới tổn thương thận cấp. Phản ứng này đã được ghi nhận trong một báo cáo ca nhưng thường liên quan nhiều hơn đến các kháng sinh sulfonamid thế hệ cũ. 

Y: Why not consider an alternate antimicrobial? - Cân nhắc một kháng sinh thay thế?

Bên cạnh các lợi ích điều trị, đặc biệt cho bệnh nhân nhiễm HIV và bệnh nhân nhiễm trùng do tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA), co-trimoxazol tiềm tàng nhiều tác dụng không mong muốn. Vì vậy, nên cân nhắc các khuyến cáo sau đây nhằm giảm nguy cơ khi kê đơn co-trimoxazol.

• Cân nhắc sử dụng kháng sinh thay thế, đặc biệt trên phụ nữ có thai trong ba tháng đầu, bệnh nhân có thiếu hụt G6DP di truyền hoặc bệnh nhân đang dùng methotrexat.
• Xét nghiệm điện giải đồ trong vòng vài ngày kể từ khi bắt đầu điều trị để xác định tình trạng tăng kali máu hoặc hạ natri máu ở nhóm bệnh nhân: suy thận, đái tháo đường, người cao tuổi và bệnh nhân AIDS. Bệnh nhân dùng co-trimoxazol liều cao, sử dụng đồng thời các thuốc ACEi, thuốc ức chế thụ thể angiotensin hoặc spironolacton cũng cần được theo dõi điện giải đồ.
• Theo dõi INR trong vòng 3-4 ngày sau khi bắt đầu điều trị ở bệnh nhân dùng warfarin.
• Theo dõi tình trạng hạ đường huyết trong vòng vài ngày sau khi bắt đầu điều trị trên những bệnh nhân dùng thuốc điều trị đái tháo đường đường uống (dẫn chất sulfonylurea và dẫn chất meglitinid).