Tránh sử dụng topiramat ở phụ nữ có thai do nguy cơ rối loạn phát triển thần kinh sau khi trẻ phơi nhiễm với thuốc từ giai đoạn phát triển trong tử cung: Khuyến cáo từ một số Cơ quan Quản lý Dược phẩm trên thế giới

Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA)

Ngày 01/09/2023, Ủy ban Đánh giá Nguy cơ Cảnh giác Dược (PRAC) thuộc EMA đã đưa ra khuyến cáo về việc áp dụng các biện pháp mới nhằm tránh việc sử dụng topiramat ở phụ nữ có thai do thuốc này có thể làm tăng nguy cơ rối loạn phát triển thần kinh sau khi trẻ phơi nhiễm với thuốc từ giai đoạn phát triển trong tử cung. Trước đó, topiramat đã được chứng minh gây ra những dị tật bẩm sinh nghiêm trọng khi sử dụng cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai.

Khuyến cáo trên được đưa ra sau khi PRAC rà soát toàn bộ bằng chứng y văn hiện có, trong đó có ba nghiên cứu quan sát mới được công bố gần đây. Hai trong ba nghiên cứu này sử dụng phần lớn trên cùng một bộ dữ liệu, đã cho thấy, trẻ sinh ra từ mẹ mắc động kinh và có sử dụng topiramat trong thời kỳ mang thai có nguy cơ mắc các rối loạn thần kinh cao gấp 2-3 lần, đặc biệt là rối loạn phổ tự kỷ, thiểu năng trí tuệ hoặc rối loạn tăng động giảm chú ý so với trẻ sinh ra từ mẹ không sử dụng thuốc chống động kinh trong thai kỳ. Nghiên cứu thứ ba không cho thấy sự tăng nguy cơ xuất hiện các biến cố trên ở trẻ sinh ra từ mẹ có sử dụng

topiramat trong thai kỳ, so với trẻ sinh ra từ mẹ không sử dụng thuốc chống động kinh. Từ các kết quả rà soát y văn, PRAC đã xác nhận có sự gia tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh và suy giảm phát triển ở trẻ trong bụng mẹ khi người mẹ sử dụng topiramat trong thai kỳ. Dị tật bẩm sinh xảy ra với tần suất 4 - 9 trẻ/100 trẻ được sinh ra từ mẹ có sử dụng topiramat trong thai kỳ, so với chỉ 1 - 3 trẻ/100 trẻ được sinh ra từ mẹ không sử dụng thuốc này. Hơn nữa, khoảng 18 trẻ/100 trẻ nhỏ hơn và có cân nặng nhẹ hơn ước đoán vào lúc sinh khi mẹ sử dụng topiramat trong thai kỳ, so với chỉ 5 trẻ/100 trẻ sinh ra từ mẹ không mắc động kinh và không sử dụng thuốc chống động kinh.

Từ các bằng chứng về nguy cơ trên, PRAC khuyến cáo, với bệnh nhân đang sử dụng topiramat để điều trị động kinh, PRAC khuyến cáo tránh sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai ngoại trừ trường hợp không có thuốc khác thay thế. PRAC cũng khuyến cáo tăng cường các biện pháp nhằm tránh cho trẻ phơi nhiễm với topiramat từ giai đoạn phát triển trong tử cung. Theo đó, tất cả bệnh nhân nữ có khả năng mang thai đều được cảnh báo về nguy cơ của topiramat khi sử dụng trong thai kỳ và các biện pháp tránh thai cần tuân thủ để tránh mang thai trong thời gian sử dụng thuốc.

PRAC cũng khuyến cáo, cán bộ y tế cần đảm bảo tất cả bệnh nhân điều trị bằng topiramat đều hiểu rõ về nguy cơ của thuốc khi sử dụng trong thai kỳ. Cán bộ y tế nên cân nhắc các thuốc khác thay thế và đánh giá lại nhu cầu sử dụng topiramat tối thiểu hàng năm. Thông tin sản phẩm của các thuốc chứa topiramat sẽ được cập nhật để nhấn mạnh nguy cơ trên và các biện pháp cần thực hiện. 

Bộ Y tế Canada

Bản tin InfoWatch tháng 8/2023 của Bộ Y tế Canada cũng đề cập đến việc thông tin sản phẩm của thuốc chứa topiramat ở nước này đang được cập nhật các nội dung chống chỉ định, cảnh báo và thận trọng do nguy cơ rối loạn phát triển thần kinh.

Dữ liệu từ hệ thống đăng ký thông tin ca bệnh đã cho thấy có sự gia tăng nguy cơ rối loạn phát triển thần kinh (ví dụ: rối loạn phổ tự kỷ, thiểu năng trí tuệ) ở trẻ sơ sinh có phơi nhiễm với topiramat từ trong bào thai. Trước đó, các nguy cơ dị tật bẩm sinh (ví dụ: sứt môi và/hoặc hở hàm ếch) của topiramat cũng đã được chứng minh.

Bộ Y tế Canada khuyến cáo, trước khi bắt đầu kê đơn topiramat cho các bệnh nhân nữ có khả năng mang thai, cần tiến hành thử thai và đề nghị bệnh nhân sử dụng các biện pháp tránh thai có hiệu quả cao. Bệnh nhân nên được nhắc nhở đầy đủ về nguy cơ liên quan đến việc sử dụng topiramat trong thai kỳ. Phụ nữ có kế hoạch mang thai nên khám tiền sản để đánh giá nguy cơ động kinh và cân nhắc các thuốc khác thay thế. Trong trường hợp đang sử dụng thuốc ở ba tháng đầu thai kỳ, cần theo dõi thai kỳ cẩn thận.

Cơ quan Quản lý Dược phẩm Singapore (HSA)

Trước đó, ngày 03/03/2023, HSA cũng gửi thư đến cán bộ y tế cảnh báo về sự gia tăng nguy cơ rối loạn phát triển thần kinh ở trẻ phơi nhiễm topiramat từ giai đoạn phát triển trong tử cung cũng như nhắc nhở lại về các nguy cơ khác đã biết liên quan đến thuốc này khi sử dụng trong thai kỳ. Thông tin sản phẩm của topiramat ở Singapore sẽ được cập nhật, bổ sung nguy cơ trên, trong đó, khuyến cáo bệnh nhân nữ có khả năng mang thai nên tiến hành các biện pháp tránh thai có hiệu quả cao trước khi bắt đầu điều trị, đồng thời, nhắc nhở bệnh nhân về các nguy cơ của thuốc này khi sử dụng trong thai kỳ.

Khuyến cáo dành cho nhân viên y tế:

- Nguy cơ dị tật bẩm sinh và suy giảm phát triển ở trẻ trong giai đoạn phát triển trong tử cung có phơi nhiễm với topiramat đã được chứng minh. Một số bằng chứng y văn gần đây cho thấy sự gia tăng nguy cơ rối loạn phát triển thần kinh ở trẻ có mẹ sử dụng topiramat trong thai kỳ.

- Trong điều trị động kinh, chống chỉ định topiramat cho phụ nữ có thai trừ trường hợp không có thuốc khác thay thế, đồng thời, chống chỉ định cho phụ nữ có khả năng mang thai không sử dụng biện pháp tránh thai có hiệu quả cao. 

- Topiramat chỉ được kê đơn cho phụ nữ có khả năng mang thai khi đáp ứng đầy đủ điều kiện tránh thai dưới đây:

+ Thử thai trước khi bắt đầu điều trị

+ Được cảnh báo về nguy cơ khi sử dụng topiramat và sự cần thiết sử dụng biện pháp tránh thai có hiệu quả cao trong quá trình điều trị

+ Đảm bảo đã nắm được thông tin về nguy cơ và biện pháp phòng tránh khi sử dụng topiramat.

- Cần cân nhắc các thuốc khác thay thế và đánh giá lại nhu cầu sử dụng topiramat tối thiểu hàng năm.

 -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nguy cơ tiềm ẩn khi sử dụng NSAIDs dài ngày sau 20 tuần thai kỳ: Thông tin từ Cơ quan Quản lý Dược phẩm Anh (MHRA)

Một nghiên cứu tại Châu Âu năm 2022 đã phát hiện ra rằng việc sử dụng thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) dài ngày sau tuần thứ 20 của thai kỳ có thể liên quan đến việc tăng nguy cơ thiếu ối và co thắt ống động mạch. Thiếu ối và co thắt ống động mạch có thể là những tình trạng nghiêm trọng có thể hạn chế sự phát triển của thai nhi và rối loạn chức năng tim. Cụ thể, trong nghiên cứu quan sát này, dữ liệu được thu thập từ năm 2008 đến 2017 cho thấy, thiếu ối có khả năng do rối loạn chức năng thận, có liên quan đến việc sử dụng NSAIDs từ tuần từ 20 của thai kỳ. Trong tổng số 1092 phụ nữ mang thai có sử dụng NSAIDs trong ba tháng giữa và/hoặc cuối thai kỳ, ghi nhận 41 trường hợp (3,8%) thiếu ối, so với 29 trường hợp (2,5%) trong số 1154 phụ nữ mang thai sử dụng NSAIDs trong ba tháng đầu thai kỳ. Cũng theo nghiên cứu này, một số trường hợp đóng ống động mạch sớm cũng đã được ghi nhận sau khi người mẹ sử dụng NSAIDs trong 3 tháng giữa hoặc 3 tháng cuối thai kỳ. Không có báo cáo nào liên quan đến tình trạng trên khi dùng NSAIDs trong ba tháng đầu.

Nhóm chuyên gia tư vấn về thuốc sử dụng cho nhi khoa và phụ nữ thuộc Ủy ban về thuốc sử dụng trên người (CHM) của Cơ quan Quản lý Dược phẩm Anh (MHRA) cũng đồng thuận với các khuyến cáo từ nghiên cứu trên. CHM nhận thấy nguy cơ co thắt ống động mạch khi dùng NSAIDs kéo dài là nghiêm trọng và cần cập nhật cảnh báo này trong thông tin sản phẩm. Mặc dù vậy, bằng chứng về nguy cơ khi sử dụng NSAIDs ngắn ngày (dưới vài ngày) trong giai đoạn cuối của 3 tháng giữa thai kỳ còn hạn chế. Trong trường hợp cần thiết sử dụng NSAIDs, nên theo dõi nguy cơ thiếu ối và co thắt ống động mạch từ sau tuần thứ 20 của thai kỳ. Thông tin sản phẩm cho NSAIDs tại Anh đang được sửa đổi để cảnh báo nguy cơ thiếu ối, đóng sớm ống động mạch khi sử dụng trong 3 tháng giữa thai kỳ và khuyến cáo tránh sử dụng từ tuần 20 của thai kỳ trở đi trừ khi thực sự cần thiết.

Nghiên cứu trên không đánh giá các NSAIDs tác dụng tại chỗ (gel và kem bôi có chứa NSAIDs). Các nhân viên y tế nên tuân thủ các chống chỉ định và cảnh báo liên quan đến thai kỳ trong thông tin sản phẩm của các thuốc này. Đánh giá gần đây cũng không xem xét các NSAIDs có tác dụng chọn lọc trên COX-2 (coxibs). Tuy nhiên, cần lưu ý rằng tất cả các coxib đều bị chống chỉ định trong 3 tháng cuối của thai kỳ và một số coxib bị chống chỉ định trong suốt thai kỳ. Coxib ức chế tổng hợp prostaglandin tương tự như các NSAIDs khác và có liên quan đến thiếu ối, đờ tử cung và đóng sớm ống động mạch. Các nhân viên y tế nên tuân thủ theo các chống chỉ định và cảnh báo liên quan đến thai kỳ trong thông tin sản phẩm đối với thuốc ức chế COX-2.

Khuyến cáo cho nhân viên y tế:

- Chống chỉ định NSAIDs đường toàn thân (uống và tiêm truyền)  trong ba tháng cuối (sau 28 tuần) của thai kỳ do nguy cơ đóng sớm ống động mạch và rối loạn chức năng thận ở thai nhi, kéo dài thời gian chảy máu ở mẹ và ức chế co thắt tử cung trong quá trình chuyển dạ.

- Một nghiên cứu năm 2022 đã chỉ ra việc sử dụng NSAIDs kéo dài sau tuần 20 của thai kỳ có thể liên quan đến việc tăng nguy cơ:

+ Thiếu ối do rối loạn chức năng thận của thai nhi: tình trạng này có thể khởi phát sớm sau khi sử dụng thuốc và thường hồi phục sau khi ngừng thuốc

+ Co thắt ống động mạch: thường hồi phục sau khi ngừng thuốc

- Tránh kê đơn NSAIDs đường toàn thân từ tuần 20 của thai kỳ trừ khi lâm sàng thực sự cần thiết và kê đơn liều thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất.

- Cân nhắc theo dõi tiền sản để phát hiện sớm thiếu ối nếu người mẹ đã dùng NSAIDs dài ngày sau tuần thứ 20 của thai kỳ; nên ngừng NSAIDs nếu có hiện tượng thiếu ối hoặc lâm sàng không cần thiết sử dụng NSAIDs nữa.

- Tư vấn cho bệnh nhân đang mang thai tránh sử dụng NSAIDs sau tuần thứ 20 của thai kỳ nếu không có ý kiến của nhân viên y tế.

 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nguy cơ sử dụng thiếu liều calci gluconat trên bệnh nhân tăng kali máu nghiêm trọng: Thông tin từ MHRA

Vai trò của muối calci trong điều trị tăng kali máu nghiêm trọng

Tăng kali máu nghiêm trọng (nồng độ kali huyết thanh ≥ 6,5 mmol/l) là tình trạng y tế khẩn cấp và phải điều trị kịp thời. Calci gluconat được sử dụng để ổn định cơ tim và ngăn ngừa rối loạn nhịp tim và ngừng tim. Trước đây, muối calci chỉ được sử dụng off-label để điều trị tình trạng cơ tim bị kích thích trên các bệnh nhân bị tăng kali máu nghiêm trọng. Gần đây, Cơ quan Quản lý Dược phẩm Anh (MHRA) đã cấp phép sử dụng calci gluconat trong trường hợp tăng kali máu nghiêm trọng cấp tính và hồi sức tim do tăng kali máu nghiêm trọng. Calci gluconat chỉ nên được sử dụng trong các trường hợp tăng kali máu nghiêm trọng đã được ghi nhận, không nên sử dụng thường xuyên trong khi ngừng tim.

Hướng dẫn thực hành lâm sàng điều trị tăng kali máu cấp tính ở người lớn cập nhật năm 2020 của Hội Thận học Anh đã chỉ rõ muối calci không làm giảm lượng kali huyết thanh nhưng giúp bảo vệ tim. Hướng dẫn khuyến cáo sử dụng calci clorid hoặc calci gluconat, tuy nhiên các muối này không tương đương về lượng calci. Để đạt được liều lượng calci khuyến cáo là 6,8 mmol, phải dùng 30ml calci gluconat 10% hoặc 10ml calci clorid 10%. Cả hai chế phẩm calci gluconat và calci clorid đều ở dạng  lọ 10ml ở nồng độ 10% (w/v), do đó cần 3 lọ calci gluconat để đạt được liều lượng thích hợp trong khi chỉ cần 1 lọ calci clorid. Đường dùng thuốc nên là tiêm tĩnh mạch chậm, có thể phải tiêm nhắc lại.

Những thay đổi trên điện tâm đồ (ECG) cho thấy bằng chứng về ngộ độc kali nhưng những dấu hiệu này có thể không xuất hiện từ đầu. Nên theo dõi điện tâm đồ khi nồng độ kali máu trên 6,0 mmol/L. Calci gluconat biểu hiện  tác dụng trên điện tâm đồ  trong vòng 3 phút sau khi dùng và kéo dài 30-60 phút. Nên tiêm tĩnh mạch 1 liều 30ml calci gluconat 10% trong 10 phút. Tác dụng của muối calci ngắn nên cân nhắc dùng liều nhắc lại nếu vẫn ghi nhận bất thường trên điện tâm đồ trong vòng 5 đến 10 phút sau liều đầu tiên. Muối calci không làm giảm nồng độ kali máu. Nguy cơ rối loạn nhịp tim và ngừng tim tỷ lệ thuận với mức độ nghiêm trọng của tăng kali máu. Do đó, các biện pháp làm hạ kali máu và giải quyết nguyên nhân cơ bản gây tăng kali máu cần được thực hiện ngay lập tức.

Đánh giá việc dùng thiếu liều của calci gluconat

MHRA đã rà soát các nguồn dữ liệu hiện có tại Anh liên quan đến việc sử dụng calci gluconat không phù hợp và phát hiện một số trường hợp đặc biệt xảy ra sai sót y khoa bao gồm: một trường hợp tử vong khi sử dụng 10ml calci gluconat trong quá trình hồi sức tim phổi. Ngoài ra, có 6 biến cố được ghi nhận liên quan đến việc sử dụng và giám sát calci gluconat không chính xác trong tình trạng tăng kali máu nghiêm trọng và ngừng tim (5 trường hợp tử vong, 1 trường hợp không rõ kết quả). Lo ngại an toàn ở đây liên quan đến việc dùng thiếu liều calci gluconat; thiếu liều lặp lại khi được chỉ định; thiếu điều trị hạ kali và thiếu hoặc theo dõi điện tâm đồ không phù hợp.

MHRA đã xem xét và xin tư vấn từ Ủy ban sử dụng Thuốc cho Người (CHM). Theo đó, thông tin sản phẩm của những loại thuốc này sẽ được cập nhật nhằm đảm bảo sử dụng calci gluconat an toàn và hiệu quả hơn trong điều trị tăng kali máu nghiêm trọng và để cảnh báo về khả năng dùng thiếu liều.

Khuyến cáo cho nhân viên y tế:

- Muối calci (calci clorid hoặc calci gluconat) được sử dụng để ổn định cơ tim và ngăn ngừa ngừng tim. Hai chế phẩm này không tương đương nhau về liều lượng calci.

- Thận trọng với nguy cơ thiếu liều khi sử dụng calci gluconat thay vì calci clorid và kiểm tra chính xác lượng muối calci trước khi dùng: 30ml calci gluconat 10% cung cấp 6,8mmol calci (tương đương với 10ml calci clorid 10%).

- Tiêm tĩnh mạch chậm toàn bộ liều trong 10 phút

- Cần thiết sử dụng liều lặp lại do tác dụng của calci ngắn, kéo dài 30 đến 60 phút.

- Báo cáo các phản ứng bất lợi nghi ngờ liên quan.