Thuốc kháng histamin H1 thế hệ 1 hay thuốc kháng histamin có tác dụng an thần được đưa vào sử dụng trên lâm sàng từ những năm 1940 và hiện nay vẫn được sử dụng rộng rãi. Các thuốc này có khả năng đi qua hàng rào máu não và liên kết với receptor không phải histamin và chọn lọc ít hơn với thụ thể H1 ngoại vi hoặc trung ương. Thuốc kháng histamin an thần có xu hướng gây ra nhiều phản ứng có hại hơn thuốc kháng histamin “thế hệ thứ 2” hoặc “không an thần” [9].

Các thuốc kháng histamin H1 thế hệ 1 bao gồm alimemazin, brompheniramin, chlorpheniramin, clemastin, cyproheptadin, dexchlorpheniramin, dimetinden, diphenhydramin, doxylamin, hydroxyzin, pheniramin, promethazin và triprolidin. Về mặt dược lý, có sự khác biệt giữa các thuốc về thời gian tác dụng, tác dụng an thần và tác dụng kháng muscarinic, đáp ứng với thuốc kháng histamin có thể khác nhau tùy từng trẻ nhỏ [8], [9].

Các thuốc kháng histamin thế hệ 1 và thế hệ 2 được chỉ định để điều trị các tình trạng dị ứng cấp tính. Với các tình trạng có triệu chứng dai dẳng hơn cần điều trị thường xuyên, nên sử dụng kháng histamin thế hệ 2 để giảm thiểu nguy cơ an thần [4]. Các thuốc kháng histamin đường uống được sử dụng trong điều trị viêm mũi dị ứng, đặc biệt là viêm mũi dị ứng theo mùa, có thể có hiệu quả trong viêm mũi vận mạch, hắt hơi, tuy nhiên thuốc ít có hiệu quả trong điều trị nghẹt mũi. Thuốc kháng histamin cũng được sử dụng tại chỗ để điều trị các phản ứng dị ứng ở mắt và mũi. Thuốc kháng histamin đường uống có thể được sử dụng để điều trị mày đay, ngứa, côn trùng đốt. Các thuốc này cũng được sử dụng trong kiểm soát buồn nôn và nôn, chứng đau nửa đầu, hỗ trợ điều trị sốc phản vệ và phù mạch. Các thuốc kháng histamin thế hệ 2 tương đối an toàn và hiệu quả ở trẻ nhỏ [4].

Báo cáo của Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ (CDC Hoa Kỳ) ghi nhận chế phẩm điều trị ho và cảm lạnh (cough and cold medication – CCM) chứa carbinoxamin, pseudoephedrin, paracetamol và/hoặc dextromethorphan được xác định là nguyên nhân gây tử vong ở 3 trẻ từ 6 tháng tuổi trở xuống trong năm 2005 [1]. Nguyên nhân thực sự gây tử vong có thể do dùng quá liều 1 loại thuốc, tương tác giữa các thuốc, tình trạng bệnh lý nền sẵn có hoặc kết hợp các yếu tố trên. Ngoài ra, ước tính có khoảng 1.519 trẻ dưới 2 tuổi đã nhập khoa cấp cứu tại Hoa Kỳ trong giai đoạn 2004-2005 vì các biến cố bất lợi, bao gồm dùng quá liều thuốc, liên quan đến các chế phẩm CCM [2]. Mức liều các chế phẩm CCM gây phản ứng có hại hoặc tử vong ở bệnh nhi dưới 2 tuổi không được xác định và không có khuyến cáo cụ thể về liều lượng. Đồng thời, các bằng chứng được công bố về hiệu quả và nguy cơ gây độc (bao gồm quá liều gây tử vong) còn rất hạn chế [1]. Năm 2008, FDA đã đưa ra khuyến cáo không sử dụng các sản phẩm này cho trẻ dưới 2 tuổi, và các nhà sản xuất sau đó đã tự nguyện sửa tờ Hướng dẫn sử dụng các thuốc CCM bổ sung thông tin không sử dụng cho trẻ dưới 4 tuổi [2]. Các thuốc kháng histamin có khả năng gây buồn ngủ, đặc biệt khi phối hợp cùng các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác, do vậy, chỉ sử dụng 1 trong các loại thuốc này dưới sự giám sát của bác sĩ điều trị. Một số nhãn thuốc chứa kháng histamin cũng bổ sung khuyến cáo không sử dụng sản phẩm để an thần hoặc làm trẻ buồn ngủ [1], [3]. Các Cơ quan Quản lý Dược phẩm khác trên thế giới như Úc, New Zealand, Anh cũng khuyến cáo không sử dụng các thuốc kháng histamin thế hệ 1 đường uống cho trẻ nhỏ dưới 2 tuổi do có khả năng gây ức chế hô hấp dẫn đến tử vong [5], [6], [10].

Năm 2009, Ủy ban về sử dụng thuốc trên người tại Anh (CHM) đã rà soát và đưa ra khuyến cáo về việc sử dụng chế phẩm điều trị ho và cảm lạnh không kê đơn, trong đó có các thuốc kháng histamin thế hệ 1 ở trẻ nhỏ [5]. CHM kết luận chưa có bằng chứng chắc chắn chứng minh hiệu quả của các thuốc này. Đồng thời, một số trường hợp xuất hiện biến cố nghiêm trọng đã được ghi nhận, do đó, nguy cơ của các thuốc trên đã vượt trội lợi ích của thuốc. Cơ quan này khuyến cáo các sản phẩm CCM không được sử dụng cho trẻ em dưới 6 tuổi.  Đối với trẻ em trên 6 tuổi, nguy cơ từ các thành phần này được giảm bớt vì trẻ ít bị ho và cảm lạnh hơn, do đó ít phải dùng thuốc hơn. Ngoài ra, trẻ lớn có tuổi và cân nặng tăng lên, nguy cơ nhiễm độc sẽ thấp hơn và trẻ nhận thức được liệu thuốc có hiệu quả hay không. Vì vậy, các loại thuốc CCM vẫn có thể tiếp tục được sử dụng ở những trẻ trên 6 tuổi, tuy nhiên, chỉ được mua tại các hiệu thuốc nơi có dược sĩ tư vấn. CHM cũng khuyến cáo cần có thêm nghiên cứu về hiệu quả của các sản phẩm này đối với trẻ em trên 6 tuổi.

Trước năm 2018, Cơ quan quản lý Dược phẩm Úc (TGA) đã có khuyến cáo thuốc kháng histamin an thần đường uống thế hệ 1, bao gồm cả các sản phẩm dạng lỏng dùng đường uống chứa promethazin, không được khuyến cáo sử dụng cho trẻ em dưới hai tuổi do có khả năng gây ức chế hô hấp gây tử vong [10]. Năm 2018, TGA tiếp tục xem xét vấn đề này sau một phiên điều trần tử vong về một trường hợp trẻ sơ sinh 74 ngày tuổi được sử dụng dung dịch chứa promethazin không kê đơn. Mặc dù Hội đồng đánh giá không cho rằng trẻ sơ sinh tử vong do uống promethazin nhưng lo ngại về nguy cơ ức chế hô hấp khi sử dụng thuốc này và đã khuyến nghị chống chỉ định promethazin cho trẻ dưới 2 tuổi. Nguy cơ ức chế hô hấp ở trẻ sơ sinh cũng được áp dụng cho các thuốc kháng histamin thế hệ 1 khác. Kể từ ngày 01/9/2020, tất cả các sản phẩm bán không kê đơn đường uống có chứa thuốc kháng histamin thế hệ 1 có tác dụng an thần tại Úc được yêu cầu phải có cảnh báo “Không sử dụng cho trẻ em dưới 2 tuổi”. Các chế phẩm uống điều trị ho, cảm lạnh và cúm cũng phải có cảnh báo: “Không sử dụng cho trẻ em dưới 6 tuổi” và “Chỉ nên sử dụng cho trẻ em từ 6 đến 11 tuổi theo khuyến cáo của bác sĩ, dược sĩ hoặc điều dưỡng” [9]. Tính đến ngày 24/5/2022, có 226 báo cáo biến cố bất lợi liên quan đến việc sử dụng thuốc kháng histamin thế hệ 1 ở trẻ sơ sinh, trẻ nhỏ và trẻ em đã được báo cáo tại Úc. Các báo cáo bao gồm một loạt các tác dụng phụ bao gồm phản ứng quá mẫn, nôn, ảo giác, run và cử động bất thường. Trong số 226 trường hợp, 20 trường hợp liên quan đến sử dụng chỉ định chưa được phê duyệt của thuốc, lạm dụng thuốc hoặc sử dụng quá liều ở trẻ em từ 4 tuổi trở xuống.

 Năm 2013, Cơ quan quản lý Dược phẩm New Zealand (Medsafe) đã khuyến cáo nhắc lại cho cán bộ y tế rằng thuốc kháng histamin thế hệ 1 (1) chống chỉ định ở trẻ dưới 2 tuổi với tất cả các chỉ định (2) Chống chỉ định ở trẻ dưới 6 thuốc để điều trị triệu chứng ho và cảm lạnh [6]. Kể từ năm 2009, Nhóm rà soát bệnh lý ho và cảm lạnh tại New Zealand phối hợp cùng Medsafe không tìm thấy bằng chứng hỗ trợ việc sử dụng thuốc kháng histamin an thần để điều trị triệu chứng cảm lạnh ở trẻ nhỏ. Truyền thông lại về vấn đề này được đưa ra sau khi Trung tâm theo dõi phản ứng có hại của New Zealand (CARM) nhận được báo cáo 1 trẻ 3 tuổi được kê đơn chlorpheniramin trong điều trị nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới và có xuất hiện rối loạn thần kinh nghiêm trọng. May mắn là trẻ đã hồi phục dần và không để lại di chứng. Medsafe lưu ý các phản ứng có hại thường gặp nhất với thuốc kháng histamin an thần là gây ngủ, chóng mặt và mất phối hợp. Tuy nhiên, phản ứng ngược lại từ kích thích đến run, ảo giác, và co giật có thể xảy ra. Liều quá cao ở trẻ em có thể dẫn đến suy hô hấp, hôn mê và tử vong. Trong thời điểm giao mùa, cần lưu ý là ho và cảm lạnh thường là tình trạng tự khỏi và có thể không cần sử dụng thuốc. Các biện pháp điều trị triệu chứng như bù nước, nghỉ ngơi đầy đủ và giảm sự lây lan của vi rút nên được áp dụng. Đối với trẻ em cần dùng thuốc kháng histamin để điều trị dị ứng, thuốc kháng histamin không gây ngủ như loratadin hoặc cetirizin được ưu tiên sử dụng.

Gần đây, một số nghiên cứu đã được thực hiện nhằm mô tả các trường hợp xuất hiện biến cố liên quan đến thuốc điều trị ho và cảm lạnh, bao gồm thuốc kháng histamin ở trẻ em trong cơ sở dữ liệu giám sát an toàn thuốc tại Hoa Kỳ. Tác giả Halmo và cộng sự (2021) ghi nhận 40 trường hợp tử vong ở trẻ dưới 12 tuổi trong giai đoạn 2008 – 2016 được đánh giá có liên quan hoặc có khả năng liên quan đến CCM [3]. Trong đó, phần lớn xảy ra ở trẻ dưới 2 tuổi (24 trường hợp; 60%) và không liên quan đến mục đích điều trị (22 trường hợp, 55%). Hoạt chất liên quan nhiều nhất là diphenhydramin (28 trường hợp, 70%). Trong 6 trường hợp (15%), CCM được sử dụng với mục đích cố sát. Trong các trường hợp khác, tử vong do sử dụng CCM với mục đích an thần cho trẻ.

Nghiên cứu của Wang và cộng sự (2022) ghi nhận 3.134 trường hợp xuất hiện biến cố bất lợi do vô tình uống CCM trong giai đoạn 2009 – 2016 [11]. Hai hoạt chất phổ biến nhất là dextromethorphan và diphenhydramin đơn thành phần hoặc trong chế phẩm phối hợp, chiếm tới 96%. Các chế phẩm chủ yếu ở dạng lỏng, đơn thành phần cho trẻ nhỏ chứa diphenhydramin (30,1%) và dextromethorphan (21,4%). Có 3 trường hợp tử vong liên quan đến sử dụng diphenhydramin dạng viên. Palmer và cộng sự (2020) cũng ghi nhận vô tình uống diphenhydramin chủ yếu liên quan đến chế phẩm đơn thành phần xảy ra ở trẻ từ 2-4 tuổi [7]. Các chế phẩm dạng lỏng dành cho trẻ là sản phẩm được báo cáo phổ biến nhất (51,7%), sau đó là các chế phẩm dạng rắn (24,0%). Các phản ứng có hại thường gặp nhất là nhịp tim nhanh, ảo giác, buồn ngủ, kích động, và giãn đồng tử.  Co giật chỉ xảy ra trong 5,5% các trường hợp. Năm trường hợp tử vong đã được báo cáo; liều DPH vượt ngưỡng điều trị được xác định trong 1 trường hợp; các trường hợp còn lại không xác định được.

Như vậy, trẻ nhỏ có nguy cơ gặp biến cố bất lợi nghiêm trọng khi sử dụng các thuốc kháng histamin H1 thế hệ 1. Để đảm bảo sử dụng thuốc an toàn cho đối tượng đặc biệt này, cần lưu ý một số thông tin chính như sau:

-       Các thuốc kháng histamin thế hệ 1 không kê đơn bao gồm alimemazin, brompheniramin, chlorpheniramin, clemastin, cyproheptadin, dexchlorpheniramin, dimetinden, diphenydramin, doxylamin, hydroxyzin, pheniramin, promethazin, triprolidin.

-       Các phản ứng có hại có thể gặp khi sử dụng thuốc kháng histamin thế hệ 1 bao gồm buồn ngủ, chóng mặt, mất phối hợp và quá liều có thể gây ra ức chế hô hấp, hôn mê và tử vong.

-       Biến cố bất lợi nghiêm trọng liên quan đến các thuốc kháng histamin thế hệ 1 thường xảy ra ở trẻ dưới 2 tuổi và không được sử dụng với mục đích điều trị.

-       Có rất ít bằng chứng chứng minh hiệu quả của các thuốc kháng histamin thế hệ 1 trong điều trị triệu chứng ho và cảnh lạnh ở trẻ em.

-       Các Cơ quan Quản lý Dược phẩm trên thế giới như Anh, Mỹ, Úc, New Zealand khuyến cáo chống chỉ định sử dụng các thuốc kháng histamin thế hệ 1 ở trẻ em dưới 2 tuổi.

-       Các Cơ quan Quản lý Dược phẩm tại Anh, Úc, New Zealand khuyến cáo không sử dụng các thuốc kháng histamin thế hệ 1 ở trẻ dưới 6 tuổi để điều trị các triệu chứng ho và cảm lạnh.

-       Trẻ bị ho và cảm lạnh nên uống nhiều nước, nghỉ ngơi đầy đủ, nhỏ mũi hoặc xịt mũi bằng nước muối sinh lý để giữ ẩm cho niêm mạc mũi và tránh nghẹt mũi.