Giới thiệu

Ban da có thể xảy ra trong thời gian dùng thuốc. Có nhiều nguyên nhân gây ban da, bao gồm phản ứng quá mẫn do thuốc. Phản ứng dị ứng thuốc xảy ra khi hệ miễn dịch bị “kích hoạt” bởi một thuốc. Các phản ứng dị ứng này không thể được dự đoán trước và không nhất thiết phụ thuộc liều dùng. Phản ứng quá mẫn nhanh xảy ra ngay sau khi dùng thuốc và có cơ chế thông qua trung gian IgE. Ngược lại, các phản ứng có hại nặng trên da thường là các phản ứng quá mẫn muộn và được cho là thông qua các tế bào lympho T. Các phản ứng dị ứng qua trung gian miễn dịch này gây tổn thương nặng cho da và các cơ quan nội tạng, đồng thời làm tăng tỷ lệ mắc bệnh, tỷ lệ tử vong cả ngắn hạn cũng như lâu dài. Allopurinol, các kháng sinh và thuốc chống co giật thường liên quan đến những phản ứng có hại này. 

Triệu chứng lâm sàng 

Bảng 1 liệt kê các phản ứng có hại nặng trên da do thuốc, bao gồm hội chứng phát ban mụn mủ lan tỏa cấp tính (AGEP), phản ứng thuốc kèm tăng bạch cầu ái toan và triệu chứng toàn thân (DRESS, còn gọi là hội chứng quá mẫn do thuốc) và hội chứng Stevens-Johnson (SJS). Hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc (TEN) được coi là hai dạng của cùng một tình trạng bệnh. Tỷ lệ tử vong có thể lên tới 30-50%. Hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc được xác định dựa trên phần trăm diện tích bề mặt cơ thể bị tổn thương.  

• SJS: 1-10% 
• SJS/TEN overlap (thể trung gian): 10-30% 
• TEN: > 30% 

 Một số triệu chứng lâm sàng làm tăng mức độ nghi ngờ về phản ứng có hại nặng trên da, bao gồm các vết bầm tím, sưng mặt, phồng rộp và bong tróc da, tổn thương tại niêm mạc, nổi hạch, sốt, các xét nghiệm huyết học và sinh hóa bất thường. Bất kỳ triệu chứng nào kể trên xuất hiện, cần lập tức đến bệnh viện.  

 Bảng 1 - Các xét nghiệm chẩn đoán và thang điểm đánh giá các phản ứng quá mẫn muộn do thuốc

* Kết quả xét nghiệm bất thường bao gồm các giá trị sinh hóa bất thường như tăng nồng độ creatinin và enzym gan (AST, ALT), hoặc các giá trị huyết học bất thường như tăng bạch cầu ái toan và tăng bạch cầu trung tính. 
RegiSCAR: Cơ quan giám sát của Châu Âu về các phản ứng có hại nặng trên da 
Naranjo: thang đánh giá mối liên quan giữa thuốc nghi ngờ và phản ứng có hại
ALDEN: thang đánh giá mối liên quan của thuốc nghi ngờ và hội chứng SJS/TEN
SCORTEN: thang đánh giá mức độ nặng của hội chứng TEN  

 Các phản ứng khác do thuốc

Phản ứng dị ứng nhẹ trên da phổ biến nhất là ban đỏ hay phát ban dạng sởi. Triệu chứng gồm các mảng tổn thương rát đỏ trên da, lan rộng hoặc tập trung, có thể kèm theo ngứa và tăng nhẹ bạch cầu ái toan. 

Ban đỏ nhiễm sắc cố định có đặc điểm là các vết tổn thương màu đỏ sẫm, kèm theo cảm giác bỏng rát hoặc ngứa. Những tổn thương này có thể xuất hiện lại ở những vùng tương tự khi tái sử dụng thuốc. Các mụn nước cũng xuất hiện tại những vị trí đó sau khi dùng lại thuốc nghi ngờ. 

Một phản ứng khác là hội chứng dạng ban đỏ đối xứng, xen kẽ do thuốc (SDRIFE) hay còn gọi là hội chứng khỉ đầu chó. Đây là hiện tượng phát ban tại các nếp gấp, ở vùng háng, cơ quan sinh dục cũng như ở vùng mông và quanh hậu môn.  

Mặc dù không phải là các phản ứng có hại nặng trên da, tổn thương gan do thuốc và viêm thận kẽ cấp tính là các ví dụ cho thấy tình trạng bệnh nặng ở một hệ cơ quan cũng có thể gây ra mẩn ngứa trên da. 

Một bệnh đa hệ thống khác liên quan đến thuốc là hội chứng quá mẫn với abacavir, với đặc trưng bởi các triệu chứng như mẩn ngứa, sốt và rối loạn tiêu hóa thường xuất hiện trong các tuần đầu tiên dùng thuốc. 

Các công cụ chẩn đoán 

Một số công cụ đã được xây dựng nhằm thiết lập mối liên hệ tới một loại phản ứng nhất định (Bảng 1), như công cụ giúp chẩn đoán hội chứng phát ban mụn mủ lan tỏa cấp tính, hội chứng DRESS và hội chứng Stevens-Johnson hoặc hoại tử thượng bì nhiễm độc. 

Trong một số trường hợp tổn thương da không điển hình, có thể thực hiện sinh thiết da. Tuy nhiên, không có tiêu chí mô học xác định giúp chẩn đoán các phản ứng do thuốc và sinh thiết da có thể không loại trừ được các nguyên nhân khác gây phản ứng, có tác dụng hỗ trợ chứ không mang tính chất quyết định. 

Đánh giá mối quan hệ nhân quả 

Do bệnh nhân thường dùng nhiều loại thuốc, nên việc đánh giá mối quan hệ giữa thuốc nghi ngờ và các phản ứng có hại nặng trên da có thể là một thách thức. Việc đánh giá ban đầu bao gồm việc xây dựng được lộ trình sử dụng thuốc theo tiền sử của bệnh nhân, và rà soát chi tiết tất cả các thuốc mà bệnh nhân bắt đầu sử dụng trong vòng 6-8 tuần trước khi phản ứng xảy ra. Nhìn chung, các thuốc được bắt đầu từ trước 8 tuần hiếm khi có liên quan đến phản ứng. Những tác nhân thường gặp bao gồm: 

• Thuốc kháng sinh và thuốc kháng nấm với hội chứng AGEP; 
• Thuốc chống co giật với hội chứng DRESS; 
• Allopurinol với hội chứng Stevens-Johnson hoặc DRESS (Bảng 1). 

Một số phản ứng có hại nặng trên da xuất hiện với các triệu chứng cơ năng, vì vậy cần lưu ý một số thuốc dùng để điều trị các triệu chứng sớm này có thể bị hiểu nhầm là nguyên nhân gây ra phản ứng. Việc sử dụng các công cụ đánh giá mối quan hệ nhân quả của thuốc (Bảng 1) như thang Naranjo có thể giúp giảm thiểu sai sót trên. Thang điểm này đơn giản và được sử dụng rộng rãi, được dành riêng cho việc đánh giá phản ứng có hại của thuốc. Kết quả đánh giá thang Naranjo ở mức 4-5 điểm có nghĩa phản ứng có hại có thể do thuốc gây ra. 

Những công cụ này giúp phân loại các thuốc có khả năng liên quan cao nhất, xem xét theo loại thuốc, sự hợp lý về mặt thời gian và các nguyên nhân khác có thể liên quan. Nếu việc tái sử dụng một thuốc nghi ngờ không làm xuất hiện lại triệu chứng, thuốc đó có thể được loại trừ. Tương tự, các triệu chứng lặp lại sau khi tái sử dụng thuốc làm tăng khả năng thuốc đó là tác nhân gây ra phản ứng. Nếu các dấu hiệu và triệu chứng tương tự vẫn xảy ra khi bệnh nhân không dùng thuốc, cần xem xét các yếu tố không liên quan đến thuốc để chẩn đoán phân biệt. 

Một số trung tâm chuyên khoa đang phát triển các công cụ xét nghiệm mới để đo lường sự sản sinh cytokin của các tế bào lympho T được phân lập từ người bệnh đã gặp phản ứng. Các công cụ này giúp đánh giá mối liên quan của thuốc, tuy nhiên hiện mới chỉ dừng lại ở mục đích nghiên cứu. 

Các xét nghiệm về dị ứng thuốc 

Sau khi phản ứng cấp tính được xử lý hoàn toàn, các xét nghiệm khác nhau được thực hiện các trung tâm chuyên khoa. Những xét nghiệm này thường được thực hiện ít nhất 6 tuần sau khi tình trạng cấp tính của bệnh nhân không còn nữa hoặc sau khi liệu pháp sử dụng thuốc ức chế miễn dịch kết thúc. 

Test áp bì bao gồm là sử dụng miếng dán chứa nồng độ vô trùng đã pha loãng của thuốc, dán trên da của bệnh nhân, để xem liệu phản ứng ban đầu có tái xuất hiện tại vị trí thử hay không. Đây là một phương pháp kiểm tra nhanh chóng, an toàn và có ý nghĩa lâm sàng nếu kết quả là rõ ràng. Kết quả test áp bì âm tính không loại trừ khả năng thuốc là nguyên nhân gây phản ứng. Đối với các phản ứng qua trung gian miễn dịch muộn như hội chứng Stevens-Johnson hoặc hoại tử thượng bì nhiễm độc, nên hoãn test áp bì trong vòng 6 tháng sau khi bệnh nhân hồi phục. 

Test nội bì đọc kết quả muộn (48-72 giờ) có thể được thực hiện với các nồng độ không gây kích ứng khác nhau của các dạng bào chế vô trùng đang lưu hành trên thị trường. Vị trí tiêm ở cẳng tay. Giống như test áp bì, test nội bì nên được thực hiện ít nhất 4 đến 6 tuần sau phản ứng cấp tính. Khả năng phát hiện các trường hợp dị ứng thực sự của test nội bì biến thiên nhiều. Độ nhạy khi test kháng sinh dao động từ 6,6-36,3% đối với các trường hợp ban dát sẩn, tới 64-100% đối với DRESS. Theo dữ liệu ở Úc, test nội bì đã giúp nhận diện được 46-56% tác nhân là thuốc, đặc biệt đối với các trường hợp ban dát sẩn nặng và DRESS. 

Các cân nhắc về tính an toàn và độ nhạy, độ đặc hiệu thấp của test nội bì và test áp bì khiến cho việc sử dụng các test này trong quản lý các phản ứng có hại nặng trên da còn hạn chế. Tuy nhiên, do chưa có nhiều công cụ chẩn đoán, test da vẫn được coi là một công cụ cần thiết trên lâm sàng để định hướng cho các bác sĩ. Kết quả test da rõ ràng sẽ giúp lựa chọn các thuốc thay thế cho những bệnh nhân có tiền sử dị ứng với nhiều dị nguyên khác nhau. 

Tiêu chuẩn vàng để đánh giá dị ứng thuốc là việc tái sử dụng thuốc. Tùy thuộc vào sự sẵn có của thuốc nghi ngờ, một thuốc có thể được tái sử dụng qua đường uống, tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp. Tuy nhiên, việc tái sử dụng thuốc tồn tại rủi ro trong khi thường có những thuốc khác để thay thế. Đa số các hướng dẫn quốc gia và quốc tế đều khuyến cáo không tái sử dụng thuốc ở những bệnh nhân có tiền sử gặp phản ứng có hại nặng trên da. 

Phản ứng chéo 

Phản ứng chéo là khi một người đã bị dị ứng với một thuốc trước đó sử dụng một thuốc có cấu trúc tương tự và hệ thống miễn dịch của người này nhận ra cấu trúc hóa học chung dẫn đến phản ứng dị ứng.  

Dữ liệu về phản ứng chéo chỉ chủ yếu ghi nhận được về quá mẫn tức thì thay vì các phản ứng quá mẫn muộn. 

Khi một bệnh nhân bị dị ứng với một thuốc và có ít lựa chọn thay thế hoặc có liên quan đến các phản ứng có hại của thuốc, nên thực hiện các test dị ứng. Có thể test da với các thuốc nghi ngờ và thuốc có khả năng gây dị ứng chéo. Nếu test da cho kết quả dương tính trên nền một phản ứng toàn thân ở mức độ nặng, cần tránh sử dụng thuốc được thử cũng như các thuốc có cấu trúc tương tự. Cách tiếp cận tương tự được khuyến cáo khi kết quả test da không chắc chắn và luôn phải cân nhắc lợi ích - nguy cơ của việc sử dụng thuốc.  

Thuốc kháng sinh  

Nhóm kháng sinh penicillin là ví dụ phổ biến nhất về phản ứng chéo. Tuy nhiên, không phải bị dị ứng với một kháng sinh nhóm penicillin thì sẽ gặp dị ứng với toàn bộ nhóm thuốc này. Theo các nghiên cứu về phản ứng quá mẫn muộn, trên một nhóm bệnh nhân có test áp bì hoặc test nội bì dương tính với ít nhất một thuốc thử nhóm penicillin, không có bệnh nhân nào gặp phản ứng với kháng sinh nhóm carbapenem. Sau khi tham khảo ý kiến chuyên khoa, có thể cân nhắc sử dụng carbapenem cho bệnh nhân có tiền sử gặp phản ứng nặng trên da với penicillin. Nếu phản ứng ban đầu có nguyên nhân do một aminopenicillin, khuyến cáo bệnh nhân tránh sử dụng tất cả các aminocephalosporin mang cấu trúc mạch nhánh tương tự như cefalexin và cefaclor. Sau khi đánh giá tình trạng dị ứng, những bệnh nhân này có thể dung nạp các cephalosporin khác. Cefazolin không có mạch nhánh giống với các thuốc trên và thường được dung nạp bởi bệnh nhân dị ứng với penicilin hoặc cephalosporin - tuy nhiên, dữ liệu cụ thể về các phản ứng có hại nặng trên da còn hạn chế.  

Ở những bệnh nhân được cho là dị ứng với sulphonamid như sulfamethoxazol/ trimethoprim, nghiên cứu cho thấy không có phản ứng chéo giữa sulphonamid kháng khuẩn (sulfasalazin và sulfamethoxazol) và các thuốc khác không có tác dụng kháng khuẩn có cầu trúc sulphonamid (acetazolamid, furosemid, celecoxib, thuốc lợi tiểu thiazid, sumatriptan, sotalol, probenecid). Các trường hợp phản ứng có hại trên da nặng cũng không xuất hiện phản ứng chéo trên. Tuy nhiên, cần thận trọng về nguy cơ xảy ra phản ứng chéo giữa dapson và sulfamethoxazol/ trimethoprim. 

Ngoài ra, đã có các báo cáo ghi nhận về phản ứng chéo giữa các thuốc thuộc nhóm macrolid, tetracyclin, aminoglycosid, quinolon, glycopeptid và 5-nitroimidazol. 

Allopurinol  

Allopurinol có thể gây ban dát sẩn và các phản ứng nặng trên da (như DRESS, hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc) với tỷ lệ xuất hiện khoảng 2%. Thời gian khởi phát trung bình là ba tuần, tuy nhiên, một số trường hợp được báo cáo với thời gian khởi phát sau vài năm từ khi bắt đầu điều trị. Ở những bệnh nhân có chỉ định dùng thuốc hạ acid uric máu (bệnh gút, tăng acid uric máu và hội chứng ly giải khối u) và đã có phản ứng nặng với allopurinol, nên cân nhắc các loại thuốc thay thế. Một số nghiên cứu đã mô tả các phác đồ giải mẫn cảm, tuy nhiên, lợi ích - nguy cơ của những phác đồ này nên được thảo luận với bác sĩ chuyên khoa dị ứng. 

Thuốc chống co giật  

Bệnh nhân đã phản ứng với các thuốc chống co giật có nhân thơm như carbamazepin, oxcarbazepin, phenytoin, phenobarbital, lamotrigin, felbamat và zonisamid nên tránh tất cả các loại thuốc thuộc nhóm trên. Tuy nhiên, có bằng chứng cho thấy những bệnh nhân này dung nạp được acid valproic và các thuốc chống co giật có cấu trúc đặc trưng như benzodiazepin (ví dụ: clobazam, clonazepam) và gabapentin. 

Xét nghiệm di truyền sàng lọc

Có mối liên quan di truyền cụ thể giữa các alen của kháng nguyên bạch cầu người (HLA) và các phản ứng có hại nặng trên da. Những khám phá này làm rõ về cơ chế miễn dịch của các phản ứng quá mẫn muộn và xây dựng các hướng dẫn sàng lọc và các chương trình cụ thể (Bảng 2). 

Bảng 2 - Sàng lọc di truyền trong các phản ứng quá mẫn muộn do thuốc

Các alen HLA có tỷ lệ mắc bệnh khác nhau ở các quần thể bệnh nhân khác nhau, đây là lý do tại sao một số nhóm dễ gặp các phản ứng có hại nặng trên da hơn các nhóm khác. Ví dụ, ở những người nhiễm HIV, nguy cơ quá mẫn với abacavir có thể được giảm bớt bằng cách sàng lọc HLA-B*57: 01 trước khi kê đơn. Một số quốc gia ở Đông Nam Á thực hiện sàng lọc thường quy trước khi điều trị bằng dapson hoặc carbamazepin để phòng tránh DRESS (HLA-B*58: 01), hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc (HLA-B*15:02) (Bảng 2). Allopurinol có liên quan đến DRESS, hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc ở người dân tộc Hán (Trung Quốc) có alen HLA-B*58: 01. Hiện tại, việc sàng lọc gen HLA trên nhóm người này chưa có vai trò rõ ràng và chỉ tiến hành ở những người từng gặp phản ứng quá mẫn. Tuy nhiên, Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ khuyến cáo việc sàng lọc dự phòng cho bệnh nhân gốc Hàn Quốc mắc bệnh thận mạn tính từ giai đoạn 3 trở lên và bệnh nhân người gốc Hán ở Trung Quốc hoặc Thái Lan không phụ thuộc vào chức năng thận trước khi bắt đầu dùng allopurinol. Việc bổ sung các dữ liệu về di truyền học liên quan tới các phản ứng có hại nặng trên da có thể là căn cứ để xét nghiệm HLA ngày càng trở nên hữu ích trong sàng lọc và chẩn đoán. 

Kết luận 

Cần khai thác kỹ tiền sử của bệnh nhân để xem xét một phản ứng trên da có thể liên quan đến thuốc hay không. Việc xác định các thuốc gây ra phản ứng nặng trên da có thể được hỗ trợ bằng các công cụ đánh giá mối quan hệ nhân quả của thuốc. Test da có thể đánh giá tình trạng dị ứng. Trong tương lai, xét nghiệm di truyền có thể giúp phòng tránh những phản ứng gây đe dọa tính mạng này.