Nguy cơ rối loạn đông máu kèm theo giảm tiểu cầu liên quan đến vắc-xin Covid-19 AstraZeneca: Kết luận của EMA

Ngày 7/4/2021, Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) và Cơ quan Quản lý Dược phẩm Anh (MHRA) đã cập nhật kết luận về nguy cơ rối loạn đông máu liên quan đến vắc-xin Covid-19 AstraZeneca. Theo đó, EMA và MHRA tìm thấy mối liên quan có thể giữa vắc-xin Covid-19 AstraZeneca với một số trường hợp rất hiếm gặp rối loạn đông máu kèm theo giảm tiểu cầu. Rối loạn đông máu kèm theo giảm tiểu cầu nên được bổ sung vào danh mục các tác dụng không mong muốn rất hiếm gặp của vắc-xin Covid-19 AstraZeneca. Kết luận này được các Cơ quan Quản lý Dược phẩm đưa ra dựa trên đánh giá các dữ liệu y văn hiện có bao gồm cả tham vấn chuyên gia.

EMA và MHRA lưu ý các nhân viên y tế và những người được tiêm vắc-xin cần nhận thức được nguy cơ rất hiếm gặp liên quan đến rối loạn đông máu kèm theo giảm tiểu cầu có thể xuất hiện trong vòng 2 tuần sau khi tiêm vắc-xin. Cho đến thời điểm hiện tại, các ca mắc đều có tuổi dưới 60 và xuất hiện trong vòng 2 tuần sau khi tiêm vắc-xin. Dựa trên dữ liệu hiện có, chưa xác định được cụ thể các yếu tố nguy cơ.

Các cơ quan quản lý dược phẩm đều nhấn mạnh với cộng đồng tầm quan trọng đặc biệt của việc đến khám và xử trí y khoa ngay nếu xuất hiện các biểu hiện bất thường để giảm thiểu các biến chứng sau đó. Những người sau khi tiêm vắc-xin cần lưu ý đến ngay cơ sở y tế khám nếu xuất hiện các biểu hiện gợi ý rối loạn đông máu (khó thở, đau ngực, phù chân, đau dai dẳng vùng bụng); các triệu chứng thần kinh (đau đầu nặng và dai dẳng, nhìn mờ); các nốt xuất huyết dưới da ngoài vị trí tiêm.

Giả thuyết đặt ra giải thích cho tình trạng rối loạn đông máu kèm theo giảm tiểu cầu có thể liên quan đến đáp ứng miễn dịch, tạo ra tình trạng một số ca tương tự như hội chứng giảm tiểu cầu do heparin (HIT). Huyết khối có thể xuất hiện ở mạch não (huyết khối xoang tĩnh mạch não), mạch ổ bụng (huyết khối tĩnh mạch lách) và ở động mạch kèm theo giảm tiểu cầu, trong một số trường hợp có thể có xuất huyết. EMA đã đánh giá cẩn thận 62 ca huyết khối tĩnh mạch não và 24 ca huyết khối tĩnh mạch lách, trong đó có 18 ca tử vong, được ghi nhận trong cơ sở dữ liệu Cảnh giác Dược châu Âu (EudraVigilance) đến ngày 22/03/2021. Các ca này được ghi nhận tại các nước cộng đồng trong Châu Âu và Anh trên tổng số hơn 25 triệu người đã được tiêm vắc-xin. Còn theo dữ liệu từ MHRA, tính đến ngày 31/3/2021, trong 20,2 triệu liều vắc-xin Covid-19 AstraZeneca đã được tiêm ở Anh, ghi nhận 79 báo cáo biến cố huyết khối kèm theo giảm tiểu cầu. Trong đó, 44 báo cáo huyết khối tĩnh mạch não và 35 báo cáo huyết khối các mạch máu lớn khác, trong đó có 19 ca tử vong. Ước đoán nguy cơ xuất hiện các biến cố rối loạn đông máu kèm theo giảm tiểu cầu là khoảng 4/1.000.000 người được tiêm chủng.

EMA và MHRA nhận định nguy cơ nhập viện và tử vong do Covid-19 rất quan trọng trong khi nguy cơ liên quan đến xuất hiện rối loạn đông máu kèm theo giảm tiểu cầu khi tiêm vắc-xin rất hiếm gặp. Do đó, lợi ích chung của vắc-xin được đánh giá vẫn vượt trội hơn nguy cơ. Tuy nhiên, MHRA khuyến cáo cần cân nhắc cẩn thận việc tiêm vắc-xin này ở những người có nguy cơ cao xuất hiện huyết khối, trong đó có phụ nữ có thai. Dữ liệu hiện có cho thấy, tỷ lệ các trường hợp xảy ra biến cố trên tăng nhẹ ở nhóm người trẻ tuổi, vì vậy, MHRA cũng khuyến cáo việc quyết định tiêm vắc-xin Covid-19 AstraZeneca nên cân nhắc đến bằng chứng này.

 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nguy cơ hở van tim liên quan đến fluoroquinolon đường toàn thân và đường hít; cân nhắc lựa chọn đầu tay khác ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ: Cảnh báo từ MHRA (Anh)

Chỉ sử dụng fluoroquinolon sau khi đánh giá cẩn thận cân bằng lợi ích – nguy cơ và sau khi đã cân nhắc lựa chọn điều trị khác ở bệnh nhân có nguy cơ hở van tim.

Khuyến cáo nhân viên y tế

- Các kháng sinh fluoroquinolon được chỉ định để điều trị các nhiễm khuẩn nặng, đe dọa tính mạng

- Các kháng sinh fluoroquinolon đường toàn thân (uống hoặc tiêm) và đường hít có liên quan đến nguy cơ nhỏ hở van tim, một nghiên cứu bệnh – chứng hồi cứu gợi ý rằng nguy cơ tương đối tăng 2 lần khi sử dụng fluoroquinolon đường uống so với khi sử dụng amoxicillin hoặc azithromycin

- Chỉ nên sử dụng các kháng sinh fluoroquinolon sau khi đánh giá cẩn thận cân bằng lợi ích – nguy cơ và sau khi cân nhắc lựa chọn điều trị khác cho các bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ sau:

+ Bệnh nhân bị bệnh van tim bẩm sinh hoặc có tiền sử bệnh van tim

+ Bệnh nhân mắc bệnh rối loạn mô liên kết (như hội chứng Marfan hoặc Ehlers-Danlos)

+ Bệnh nhân có các yếu tố hoặc tình trạng khác dễ bị hở van tim (như tăng huyết áp, hội chứng Turner’s, bệnh Behçet’s, viêm khớp dạng thấp và viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn)

-  Khuyến cáo người bệnh, đặc biệt người có các yếu tố nguy cơ trên, cần gọi cấp cứu ngay nếu có biểu hiện:

+ Khó thở khởi phát nhanh, đặc biệt khi nằm ngửa

+ Sưng mắt cá chân, bàn chân, bụng

+ Tim đập nhanh mới khởi phát

- Do các kháng sinh fluoroquinolon liên quan đến tăng nguy cơ phình và bóc tách động mạch chủ với tỷ lệ nhỏ, trước đây MHRA đã khuyến cáo chỉ sử dụng các kháng sinh này sau khi đánh giá cẩn thận cân bằng lợi ích – nguy cơ ở bệnh nhân có nguy cơ phình động mạch và sau khi cân nhắc các lựa chọn điều trị khác.

- Các kháng sinh fluoroquinolon cũng liên quan đến phản ứng có hại dai dẳng hoặc có khả năng không thể đảo ngược gây tàn tật ảnh hưởng đến cơ xương khớp và hệ thần kinh, do đó, nên ngừng điều trị khi xuất hiện dấu hiệu đầu tiên của phản ứng có hại nghiêm trọng, bao gồm đau và viêm gân.

- Báo cáo phản ứng có hại nghi ngờ liên quan đến fluoroquinolon cho các Trung tâm theo dõi phản ứng có hại của thuốc

Khuyến cáo trước khi kê đơn các kháng sinh fluoroquinolon

Fluoroquinolon là kháng sinh được chỉ định để điều trị nhiễm khuẩn nghiêm trọng, đe dọa tính mạng. Các thuốc được cấp phép lưu hành tại Anh bao gồm ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin và ofloxacin. Đối với tất cả các kháng sinh, nên cân nhắc khuyến cáo trong Hướng dẫn điều trị để sử dụng kháng sinh phù hợp với căn nguyên gây bệnh.

Các kháng sinh fluoroquinolon đã từng được cảnh báo liên quan đến tăng nhẹ nguy cơ phình và bóc tách động mạch chủ. Trước đây, MHRA đã khuyến cáo chỉ sử dụng fluoroquinolon sau khi đánh giá cẩn thận cân bằng lợi ích – nguy cơ ở bệnh nhân có nguy cơ phình động mạch và sau khi cân nhắc các lựa chọn điều trị khác. Bệnh nhân có yếu tố nguy cơ bao gồm tiền sử bản thân hoặc gia đình có bệnh lý phình động mạch chủ hoặc có các yếu tố nguy cơ/tình trạng khác có khả năng dẫn tới phình hoặc bóc tách động mạch chủ.

Các kháng sinh fluoroquinolon cũng đã từng được cảnh báo liên quan đến tăng nguy cơ gặp phản ứng có hại kéo dài hoặc có khả năng không thể đảo ngược gây tàn tật ảnh hưởng đến cơ xương khớp và hệ thần kinh, tình trạng thường gặp nhất là viêm gân và đứt gân. Tổn thương gân (đặc biệt là gân Achilles) có thể xảy ra trong 48 giờ từ khi khởi đầu điều trị bằng fluoroquinolon, tuy nhiên, các dấu hiệu và triệu chứng của phản ứng có hại có thể xuất hiện sau vài tháng ngừng sử dụng thuốc.

Sau đánh giá về các phản ứng có hại trên, chỉ định của tất cả các kháng sinh fluoroquinolon được giới hạn và cảnh báo an toàn thuốc mới đã được đưa ra vào năm 2019. Không nên sử dụng các kháng sinh fluoroquinolon cho nhiễm khuẩn không nghiêm trọng hoặc nhiễm khuẩn có khả năng tự khỏi, tình trạng căn nguyên gây bệnh không phải vi khuẩn, các nhiễm khuẩn từ nhẹ đến trung bình trừ khi các kháng sinh đầu tay khác được coi là không phù hợp.

Dữ liệu mới gợi ý các kháng sinh fluoroquinolon làm tăng nguy cơ hở van tim

Cuộc rà soát dữ liệu từ các nghiên cứu dịch tễ và nghiên cứu phi lâm sàng của Châu Âu đã chỉ ra nguy cơ hở van tim tăng sau khi sử dụng các kháng sinh fluoroquinolon. Một nghiên cứu dịch tễ gợi ý nguy cơ hở van hai lá và van động mạch chủ liên quan đến việc sử dụng fluoroquinolon. Tại Hoa Kỳ, một nghiên cứu bệnh – chứng hồi cứu 12.502 bệnh nhân hở van tim (sau khi loại trừ bệnh nhân có tình trạng khác có thể liên quan đến bệnh lý van tim) đã so sánh việc sử dụng fluoroquinolon với amoxicillin trong cùng nhóm bệnh so với 125.020 người nhóm đối chứng (JACC 2019, 74, 1444–50). Nguy cơ hở van hai lá hoặc van động mạch chủ ở bệnh nhân phơi nhiễm với fluoroquinolon cao gấp gần 2 lần so với bệnh nhân phơi nhiễm với amoxicillin (2,4% so với 1,6%). Nghiên cứu này cũng báo cáo nguy cơ tương đối hiệu chỉnh khi sử dụng các fluoroquinolon so với việc sử dụng amoxicillin là 2,4 (95% CI 1,82 - 3,16) và so với azithromycin là 1,75 (95% CI 1,34 - 2,29). Một nghiên cứu phi lâm sàng cũng báo cáo rằng ciprofloxacin làm tăng sự phân giải collagen trong tế bào cơ tim. Những phát hiện này chỉ ra fluoroquinolon đường toàn thân hoặc đường hít có thể góp phần gây ra hiện tượng hở van tim, đặc biệt ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ. Nguy cơ hở van tim tăng đã được bổ sung vào thông tin sản phẩm của các kháng sinh này và MHRA đã gửi thư thông báo tới các nhân viên y tế có liên quan tại Anh.

  ------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Thay đổi điều kiện kê đơn và cấp phát nhằm hạn chế lạm dụng pregabalin: Thông tin từ ANSM (Pháp)

Pregabalin được chỉ định để kiểm soát cơn đau thần kinh, một số dạng động kinh và rối loạn lo âu lan tỏa. Các cuộc khảo sát mới nhất của mạng lưới Trung tâm Cảnh giác các thuốc gây nghiện của Pháp (CEIP-A) cho thấy các trường hợp nghiện và lạm dụng pregabalin cũng như các nguy cơ liên quan gia tăng đáng kể. Để hạn chế tình trạng này và các nguy cơ kèm theo, Cơ quản lý Dược phẩm Pháp đã đưa ra giới hạn thời gian kê đơn thuốc chứa pregabalin (biệt dược Lyrica và các thuốc generic) tối đa trong 6 tháng và yêu cầu sử dụng đơn dành cho thuốc cần kiểm soát đặc biệt. Các biện pháp quản lý này có hiệu lực từ ngày 24 tháng 5 năm 2021.

Nguy cơ và biến chứng liên quan đến pregabalin

Các biến chứng chính do lạm dụng pregabalin bao gồm hôn mê, rối loạn ý thức, mất phương hướng và lú lẫn. Ngoài ra, các trường hợp suy hô hấp, hôn mê và tử vong ở những bệnh nhân được điều trị bằng pregabalin phối hợp với opioid và/hoặc thuốc ức chế thần kinh trung ương khác cũng đã được báo cáo. Pregabalin có thể làm giảm ngưỡng dung nạp opioid, dẫn đến tăng nguy cơ suy hô hấp và tử vong do opioid.

Thông tin dành cho nhân viên y tế

Từ ngày 24 tháng 5, pregabalin cần phải được kê toa theo đơn dành cho thuốc cần kiểm soát đặc biệt. Đơn thuốc chỉ được gia hạn 5 lần tại nhà thuốc theo yêu cầu của người kê đơn, cho phép điều trị tối đa 6 tháng. Nếu cần thiết, bệnh nhân cần tái khám 6 tháng một lần.

Cán bộ y tế cần lưu ý rằng:

- Cần giảm liều pregabalin từ từ trước khi ngừng thuốc để tránh gặp hội chứng cai thuốc.

- Nên cấp phát pregabalin trong các gói nhỏ nhất có thể, phù hợp với đơn thuốc.

- Nên thận trọng khi kê các đơn thuốc phối hợp pregabalin với opioid.

- Ở những bệnh nhân có nguy cơ sử dụng pregabalin sai mục đích, việc chuyển sang gabapentin (Neurontin và thuốc generic), một gabapentinoid khác, nên được theo dõi và báo cáo cho CEIP-A.

Thông tin dành cho bệnh nhân

- Thuốc chứa pregabalin được kê toa theo đơn dành cho thuốc cần kiểm soát đặc biệt, và phải được gia hạn 6 tháng một lần với sự đồng ý của bác sĩ.

- Tuân thủ liều dùng và thời gian điều trị trong đơn thuốc.

- Nếu triệu chứng không thuyên giảm nhanh hoặc đáng kể, hãy báo cho bác sĩ. Tuyệt đối không tăng liều hoặc kéo dài thời gian điều trị khi chưa có sự đồng ý của bác sĩ.

- Không được đột ngột ngừng sử dụng thuốc, bác sĩ hoặc dược sĩ sẽ hướng dẫn cách giảm liều từ từ để tránh gặp phản ứng có hại của thuốc.

  ------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Tăng nguy cơ gặp vấn đề về nhịp tim liên quan đến việc sử dụng lamotrigin (Lamictal) ở bệnh nhân có bệnh lý tim mạch: Cảnh báo từ FDA (Hoa Kỳ)

Lamotrigin được sử dụng đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc khác để điều trị co giật ở bệnh nhân từ 2 tuổi trở lên. Thuốc cũng được sử dụng để điều trị duy trì ở bệnh nhân rối loạn lưỡng cực. Đánh giá của FDA đã chỉ ra nguy cơ tiềm ẩn gặp các vấn đề về nhịp tim, thường là rối loạn nhịp tim, ở những bệnh nhân có bệnh lý tim đang sử dụng lamotrigin.

Với mong muốn đánh giá liệu các thuốc khác cùng nhóm với lamotrigin có phản ứng có hại tương tự với tim hay không, FDA cũng đã yêu cầu thực hiện các nghiên cứu an toàn thuốc với các loại thuốc này. FDA sẽ thông tin đến cộng đồng khi có kết quả từ các nghiên cứu.

FDA yêu cầu thực hiện các nghiên cứu in vitro để điều tra thêm về ảnh hưởng của Lamictal (lamotrigin) tim sau khi cơ quan này nhận được các báo cáo về kết quả điện tâm đồ bất thường (ECG) và một số vấn đề nghiêm trọng khác. Trong một số trường hợp, các vấn đề gặp phải bao gồm đau ngực, mất ý thức và ngừng tim. Tháng 10/2020, FDA đã bổ sung lần đầu nguy cơ trên vào Tờ thông tin sản phẩm của lamotrigin và Hướng dẫn sử dụng thuốc.

Khuyến cáo

Bệnh nhân không nên ngừng sử dụng lamotrigin trước khi trao đổi với bác sĩ điều trị vì việc ngừng thuốc có thể dẫn đến cơn co giật không kiểm soát được, tình trạng tâm thần nặng hơn hoặc xuất hiện vấn đề tâm thần mới. Trao đổi với bác sĩ ngay hoặc đến phòng cấp cứu nếu cảm thấy nhịp tim bất thường hoặc có triệu chứng như nhịp tim nhanh, nhịp tim chậm, khó thở, chóng mặt hoặc ngất xỉu.

Nhân viên y tế nên đánh giá cân bằng lợi ích của lamotrigin và nguy cơ rối loạn nhịp tim tiềm ẩn đối với từng bệnh nhân. Thử nghiệm in vitro lamotrigin ở nồng độ tương đương nồng độ điều trị chỉ ra lamotrigin có thể làm tăng nguy cơ loạn nhịp tim nghiêm trọng, có thể đe dọa tính mạng ở những bệnh nhân rối loạn cấu trúc hoặc chức năng tim. Các rối loạn này bao gồm suy tim, bệnh van tim, bệnh tim bẩm sinh, bệnh hệ thống dẫn truyền nhịp tim, loạn nhịp thất, các bệnh lý kênh tế bào của tim như hội chứng Brugada, bệnh thiếu máu cục bộ cơ tim hoặc có nhiều yếu tố nguy cơ của bệnh mạch vành. Nguy cơ loạn nhịp tim có thể tăng nếu bệnh nhân sử dụng đồng thời lamotrigin với các thuốc chẹn kênh natri. Các thuốc chẹn kênh natri khác được phê duyệt điều trị động kinh, rối loạn lưỡng cực và các chỉ định khác không nên được coi là lựa chọn thay thế an toàn hơn lamotrigin nếu không có thông tin đi kèm. Các thuốc này bao gồm carbamazepin, cenobamat, eslicarbazepin, fosphenytoin, lacosamid, oxcarbazepin, phenytoin, rufinamid, topiramat, zonisamid.