Magnesi sulfat và nguy cơ tác dụng không mong muốn trên xương ở trẻ sơ sinh sau khi thai phụ dùng thuốc kéo dài hoặc lặp lại trong thai kỳ: Cảnh báo từ MHRA

Thời gian sử dụng magnesi sulfat trong thai kỳ dài hơn 5-7 ngày có liên quan đến tác dụng không mong muốn trên xương, giảm calci máu và tăng magnesi máu ở trẻ sơ sinh. Nếu phải dùng magnesi sulfat kéo dài hoặc lặp lại trong thai kỳ, cần chú ý theo dõi để phát hiện bất thường về nồng độ calci, magnesi và tác dụng không mong muốn trên xương ở trẻ sơ sinh.

Thông tin chung

Magnesi sulfat được phê duyệt để dự phòng các cơn co giật tiếp theo liên quan đến sản giật (eclampsia) trong thai kỳ và điều trị thiếu magnesi ở bệnh nhân thiếu magnesi.

Hướng dẫn điều trị về sinh non của NICE (NG25) khuyến cáo nên tiêm tĩnh mạch magnesi sulfat cho phụ nữ chuyển dạ sớm hoặc có kế hoạch sinh non trong vòng 24 giờ từ tuần thứ 24 đến tuần 29 và 6 ngày của thai kỳ để bảo vệ thần kinh thai nhi. Hướng dẫn cũng khuyến cáo cần xem xét việc sử dụng thuốc này cho phụ nữ chuyển dạ sớm hoặc có kế hoạch sinh non từ tuần thứ 30 đến tuần 33 và 6 ngày của thai kỳ.

Liều khuyến cáo của NICE là 28 g magnesi sulfat trong 24 giờ, tương đương liều tối thiểu thông thường trong sản giật. Tuy nhiên, khuyến cáo mới nên xem xét đến trường hợp có sự không chắc chắn về thời gian sinh chính xác dẫn đến dùng thuốc lặp lại.

Những lo ngại trước đây về độ an toàn khi sử dụng magnesi sulfat kéo dài trong thai kỳ

Năm 2013, Cơ quan Quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA Hoa Kỳ) khuyến cáo không nên sử dụng magnesi sulfat lâu hơn 5-7 ngày để giảm co tử cung (tocolytic) (đây không phải là chỉ định được cấp phép ở Anh). Việc phơi nhiễm lâu dài với thuốc có thể dẫn đến liều tích lũy cao hơn đáng kể so với những người mới sử dụng magnesi sulfat để điều trị sản giật hoặc bảo vệ thần kinh thai nhi.

Cảnh báo của FDA Hoa Kỳ dựa trên 4 báo cáo về gãy xương và 35 báo cáo về thiếu xương (osteopenia) hoặc bất thường trong ảnh chụp X quang xương ở trẻ sơ sinh, trong đó một số báo cáo cũng mô tả về giảm calci huyết và tăng magnesi huyết ở trẻ sơ sinh. Ý nghĩa lâm sàng trong thời gian dài của thuốc ảnh hưởng đến xương và sinh hóa chưa được biết rõ do các bằng chứng sẵn có chỉ cho thấy tác dụng thoáng qua.

Nhìn chung, hầu hết các trường hợp trên lâm sàng quan sát được sau khi dùng magnesi sulfat liều cao trong thời gian dài, tuy nhiên vẫn có một số báo cáo về mất cân bằng điện giải ở trẻ sơ sinh sau khi dùng liều thấp hơn hoặc thời gian điều trị dưới 5 ngày (ví dụ: Giảm calci máu có ý nghĩa lâm sàng ở trẻ sơ sinh sau khi dùng liều tích lũy khoảng 100 g magnesi sulfat).

Đánh giá quốc gia về nguy cơ khi sử dụng kéo dài

MHRA chưa nhận được bất kỳ báo cáo nào ở Anh về tác dụng không mong muốn trên xương hoặc sinh hóa ở trẻ sơ sinh sau khi sử dụng magnesi sulfat cho mẹ để bảo vệ thần kinh thai nhi. Tuy nhiên, dữ liệu cho thấy việc sử dụng đang gia tăng ở Anh. Do đó, cán bộ y tế cần thận trọng đối với bất kỳ tác dụng không mong muốn nào trong thời kỳ sơ sinh nếu trẻ đã phơi nhiễm lâu dài với magnesi sulfat trong tử cung.

Ủy ban Thuốc sử dụng trên người (CHM) và nhóm chuyên gia về sử dụng thuốc ở phụ nữ và trẻ em của cơ quan này đã rà soát dữ liệu về việc sử dụng magnesi sulfat ở Anh. Dựa trên các khuyến cáo của cơ quan này, thông tin sản phẩm của các thuốc chứa magnesi sulfat sẽ được cập nhật để cảnh báo về các tác dụng không mong muốn trên xương ghi nhận được khi thời gian sử dụng trong thai kỳ kéo dài hơn 5-7 ngày.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Esomeprazol và phản ứng nữ hóa tuyến vú ở nam giới trưởng thành béo phì: Thông tin từ WHO Pharmaceuticals Newsletter

Theo WHO Pharmaceuticals Newsletter tháng 2/2019, nữ hóa tuyến vú (gynaecomastia) là tình trạng tuyến vú sưng bất thường ở nam giới, có thể do nguyên nhân về sinh lý, chuyển hóa, tự phát, tác dụng dược lý hoặc do quá trình khám và điều trị bệnh gây ra. Ngoài ra, có nhiều trường hợp không xác định được nguyên nhân.

Trong chứng nữ hóa tuyến vú, mô tuyến vú tăng sinh được kích thích sinh lý bởi estrogen và bị ức chế bởi androgen. Nữ hóa tuyến vú thường là hệ quả của sự gia tăng tỷ lệ estrogen/androgen tự do hoặc những biến đổi về tác động của chúng trên những receptor đáp ứng nội bào trong mô tuyến vú.

Phần lớn các trường hợp nữ hóa tuyến vú có nguyên nhân sinh lý (nữ hóa tuyến vú sơ sinh, tuổi dậy thì hoặc tuổi cao). Khoảng 1/4 các trường hợp có thể có nguyên nhân tự phát hoặc thứ phát do các bệnh lý ảnh hưởng đến nồng độ hormon sinh dục trong máu (như u tinh hoàn hoặc u tuyến thượng thận, xơ gan, cường giáp, suy sinh dục, béo phì, hội chứng tái dưỡng). Khoảng 20% các trường hợp nữ hóa tuyến vú liên quan đến việc sử dụng thuốc, như bổ sung hormon hoặc do tác dụng không mong muốn của thuốc.

Một số thuốc có nguy cơ gây nữ hóa tuyến vú gồm estrogen ngoại sinh, thuốc kháng androgen, thuốc ức chế 5-alpha-reductase, spironolacton và thuốc chống loét dạ dày - tá tràng (cimetidin, thuốc ức chế bơm proton).

Esomeprazol là một thuốc ức chế bơm proton được sử dụng để điều trị trào ngược dạ dày - thực quản (GERD), phối hợp với kháng sinh để điều trị loét do vi khuẩn Helicobacter pylori, cũng như để điều trị và phòng ngừa loét do NSAID. Esomeprazol ức chế enzym H+K+-ATPase, từ đó gây ức chế quá trình tiết acid dạ dày.

Tổng hợp các trường hợp nữ hóa tuyến vú trong cơ sở dữ liệu ADR toàn cầu (Vigibase)

Khi tiến hành rà soát cơ sở dữ liệu VigiBase - cơ sở dữ liệu toàn cầu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) về các báo cáo an toàn thuốc, Trung tâm giám sát thuốc toàn cầu Uppsala đã phát hiện tín hiệu nguy cơ về tình trạng nữ hóa tuyến vú liên quan đến esomeprazol trên đối tượng nam giới trưởng thành béo phì (BMI>30).

Rà soát y văn và thông tin trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc

Nữ hóa tuyến vú là một phản ứng bất lợi đối của esomeprazol và đã được đề cập trên các tờ hướng dẫn sử dụng thuốc được phê duyệt tại Anh và Hoa Kỳ. Tuy nhiên, thông tin riêng cho nhóm đối tượng bệnh nhân béo phì chưa được mô tả đầy đủ trên các nhãn thuốc này.

Trong VigiBase, mối liên quan giữa nữ hóa tuyến vú và thuốc ức chế bơm proton (lansoprazol và omeprazol) cũng bắt đầu được hình thành. Hơn nữa, mối liên quan của esomeprazol và nữ hóa tuyến vú tỏ ra có ý nghĩa, thể hiện qua kết quả thống kê dữ liệu cảnh giác dược gần đây tại Hoa Kỳ.

Kết luận

Nữ hóa tuyến vú là một phản ứng có hại đã được ghi nhận với esomeprazol và đã được đề cập trong nhãn thuốc. Esomeprazol thúc đẩy quá trình oxy hóa estradiol, do đó làm tăng nồng độ estradiol trong máu và đây là tác dụng phụ thuộc mạnh vào liều.

Béo phì thường liên quan đến gia tăng estrogen do tăng chuyển đổi androgen ở ngoài tuyến sinh dục bởi aromatase ở mô, dẫn đến làm tăng nồng độ estrogen máu.

Do esomeprasol có thể gây nữ hóa tuyến vú, cơ chế vừa đề cập liên quan đến béo phì có thể có tác dụng cộng hợp gây ra hội chứng này và khiến bệnh nhân khó hồi phục hơn. Tuy nhiên, dữ liệu về phản ứng có hại này của esomeprazol còn hạn chế và cần có những nghiên cứu và đánh giá sâu hơn để tìm hiểu rõ hơn về phản ứng này.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Ergotamin và nguy cơ viêm tụy: Khuyến cáo từ Medsafe

Hệ thống theo dõi báo cáo phản ứng có hại New Zealand gần đây đã nhận được báo cáo một trường hợp bệnh nhân bị viêm tụy cấp. Bệnh nhân đã dùng một số loại thuốc, trong đó có Cafergot (cafein, ergotamin).

Cafergot được chỉ định để điều trị chứng đau nửa đầu. Tuy nhiên, đây không phải là lựa chọn ưu tiên và loại thuốc này không có mặt trên thị trường dược phẩm ở nhiều quốc gia. Xem xét trường hợp của báo cáo nêu trên, Medsafe cho rằng MARC cần đánh giá lại độ an toàn của Cafergot (và các sản phẩm có chứa ergotamin khác).

Thảo luận

MARC đã xem xét hiệu quả của Cafergot đối với chứng đau nửa đầu. Ủy ban này lưu ý rằng không có thử nghiệm lâm sàng nào chứng minh hiệu quả của các loại thuốc này. Do tiền lệ để lại mà các thuốc chứa ergotamin không có đánh giá hiệu quả ban đầu trước khi được cấp số đăng ký lưu hành.

MARC đã xem xét nguy cơ gây tác dụng không mong muốn từ Cafergot. Ủy ban này lưu ý rằng có bằng chứng đáng kể về tác hại mà không có bằng chứng nào về hiệu quả. Nguy cơ viêm tụy liên quan đến Cafergot vẫn còn cần xem xét thêm vì đây là trường hợp duy nhất được báo cáo ở New Zealand và bệnh nhân sử dụng nhiều loại thuốc đồng thời.

MARC đã xem xét việc sử dụng Cafergot bên ngoài New Zealand và nhận thấy hầu hết các quốc gia đã rút Cafergot và các sản phẩm có chứa ergotamin khác ra khỏi thị trường do cân bằng nguy cơ - lợi ích không được đánh giá ở mức tích cực. MARC đặt câu hỏi liệu có nên duy trì Cafergot trên thị trường New Zealand hay không.

MARC khuyến cáo Medsafe cần tiến hành đánh giá lợi ích - nguy cơ của Cafergot theo quy định hiện hành ở New Zeland.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Đình chỉ lưu hành Decontractyl (mephenesin) ở Pháp bắt đầu từ ngày 28/6/2019

Ngày 28/6/2019, ANSM đã đưa tin về việc đình chỉ lưu hành thuốc giãn cơ Decontractyl (dạng viên nén và thuốc mỡ), quyết định có hiệu lực kể từ ngày ra công bố.

Quyết định này bắt nguồn từ kết quả đánh giá lại các chế phẩm có chứa mephenesin do ANSM khởi xướng. Đánh giá đưa đến kết luận rằng lợi ích không vượt trội nguy cơ khi cân nhắc về các tác dụng phụ và nguy cơ lạm dụng cũng như lệ thuộc thuốc ở bệnh nhân trong khi dữ liệu về hiệu quả còn chưa đầy đủ đối với việc sử dụng Decontractyl.

Do đó, viên nén Decontractyl 500 mg và thuốc mỡ Decontracyl Baume sẽ ngừng lưu hành tại Pháp từ ngày 28/6/2019 và các lô thuốc chưa sử dụng tại các nhà thuốc sẽ bị thu hồi.

Bên cạnh đó, ANSM khuyến cáo các nhân viên y tế không kê đơn cũng như cấp phát biệt dược Decontractyl. Người bệnh được khuyến cáo không tiếp tục sử dụng Decontractyl mà mang trả lại cho các nhà thuốc.

Viên nén Decontractyl 500 mg là thuốc giãn cơ có tác dụng trên thần kinh trung ương, được phát triển từ năm 1949 và bắt đầu lưu hành tại Pháp từ năm 1998. Thuốc được chỉ định trong đau do co thắt cơ, sử dụng với liều 1-2 viên/lần, dùng 3 lần/ngày.

Thuốc mỡ Decontractyl Baume là phối hợp gồm mephenesin và methyl nicotinat. Đây là dạng thuốc dùng ngoài cho giảm đau tại chỗ, được nghiên cứu từ năm 1955 và được cấp phép lưu hành năm 1996. Thuốc được chỉ định trong điều trị tại chỗ hỗ trợ giảm đau có nguồn gốc từ cơ ở người lớn.

Cả hai sản phẩm đều trong danh mục thuốc không kê đơn (PMF) và có thể được cấp phát không cần đơn và không được bảo hiểm chi trả.

 Lợi ích của thuốc không vượt trội hơn so với nguy cơ

Từ khi bắt đầu được lưu hành, các chế phẩm Decontractyl đường uống và dùng tại chỗ đã là đối tượng của các báo cáo về cảnh giác dược (chi tiết xem thêm Báo cáo cuộc họp của Ủy ban giám sát về thăng bằng lợi ích - nguy cơ của các sản phẩm y tế, ngày 19/12/2017). Do đó, ANSM đã bắt đầu đánh giá lại cân bằng lợi ích-nguy cơ của các chế phẩm này, đặc biệt:

• Với viên nén Decontractyl: các ca về lạm dụng và phụ thuộc thuốc, tăng liều, khó chịu, chóng mặt và phản ứng phản vệ.
• Với thuốc mỡ Decontractyl Baume: phản ứng trên da tại vị trí bôi thuốc như nóng bừng và đỏ da (một số biến cố đã xảy ra ở trẻ em khi có sự tiếp xúc da với người lớn sử dụng thuốc mỡ).

Trên cơ sở dữ liệu hiện có trong đánh giá lại này, ANSM cho rằng lợi ích mà các chế phẩm này đem lại không vượt trội so với nguy cơ, do hiệu quả hạn chế trong khi nguy cơ gặp các phản ứng có hại cao và có nhiều lựa chọn thay thế điều trị bằng các thuốc hoặc các biện pháp không dùng thuốc khác.

Trong bản điểm tin ngày 21/6/2019, ANSM đã chỉ ra rằng việc ngừng điều trị bằng Decontractyl không làm gia tăng nguy cơ và bệnh nhân có thể áp dụng các biện pháp thay thế không dùng thuốc (như tập thể thao, thư giãn, vật lý trị liệu).

Do đó, trong trường hợp có đau kéo dài, ANSM khuyến cáo bệnh nhân sử dụng các thuốc giảm đau nhóm 1 (paracetamol, NSAID) tùy thuộc vào các đặc điểm thuộc về cá thể người bệnh. Bệnh nhân cũng nên gặp dược sỹ hoặc bác sỹ để được tư vấn.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Tổn thương gan liên quan đến Actemra (tocilizumab): Khuyến cáo từ Health Canada và Medsafe

Tháng 5/2019, Cơ quan Quản lý Dược phẩm Canada (Health Canada) thông báo đã ghi nhận một số báo cáo về phản ứng có hại trên gan liên quan đến tocilizumab. Đây là phản ứng hiếm gặp nhưng có thể để lại hậu quả nghiêm trọng cho bệnh nhân. Health Canada đang phối hợp với nhà sản xuất để đưa thông tin an toàn mới này vào tờ hướng dẫn sử dụng thuốc tại Canada.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Đình chỉ việc chỉ định domperidon cho trẻ em dưới 12 tuổi và cân nặng dưới 35 kg: Khuyến cáo từ ANSM

Theo tin ngày 01/7/2019, Pháp đã có quyết định đình chỉ chỉ định domperidon cho trẻ em. Từ nay, các thuốc có chứa domperidon (biệt dược Motilium và các thuốc generic) chỉ được sử dụng ở người lớn và thanh thiếu niên từ 12 tuổi trở lên và cân nặng từ 35 kg trở lên. Quyết định này được đưa ra dựa trên dữ liệu an toàn của domperidon và đặc biệt là nguy cơ xảy ra phản ứng có hại nghiêm trọng trên tim mạch, cũng như kết quả của một nghiên cứu về hiệu quả trong nhi khoa cho thấy không có sự khác biệt giữa domperidon và giả dược. Tóm lại, lợi ích khi sử dụng domperidon trong nhi khoa được cho là không vượt trội hơn so với nguy cơ.

Song song với việc hạn chế chỉ định này, chế phẩm hỗn dịch uống Motilium sẽ không còn được cung cấp kèm theo ống xylanh hỗ trợ sử dụng đường uống cho trẻ nhỏ.

Trước đó, việc sử dụng domperidon trong nhi khoa tại Pháp đã không còn được bảo hiểm chi trả từ năm 2017 do thiếu bằng chứng về hiệu quả.