GIỚI THIỆU

Việc nhận định một bệnh nhân bị “dị ứng với cephalosporin” có thể gây hiểu lầm. Do sự đa dạng về cấu trúc của các hoạt chất trong nhóm cephalosporin, phản ứng quá mẫn hiếm khi là phản ứng chung của cả nhóm thuốc, mà nhiều khả năng liên quan đến từng hoạt chất cụ thể trong nhóm. Dị ứng chéo giữa các thuốc trong nhóm thường rất hạn chế và liên quan đến cấu trúc riêng của nhóm thế hơn là liên quan đến cấu trúc chung của nhóm thuốc. Trong thực hành lâm sàng, nhận thức về điều này một cách đúng đắn giúp bác sĩ có thể lựa chọn được kháng sinh cephalosporin thay thế phù hợp khi bệnh nhân gặp dị ứng, đồng thời hạn chế việc sử dụng các nhóm kháng sinh phổ rộng khác khi chưa thực sự cần thiết.

Các kháng sinh cephalosporin lần đầu được đưa ra thị trường vào những năm 1960. Đây là một trong những nhóm kháng sinh đầu tay được sử dụng phổ biến nhất. Cephalosporin có cấu trúc vòng beta-lactam liên kết với vòng dihydrothiazin 6 cạnh mang nhóm thế ở vị trí R1 và R2 (hình 1). Các cephalosporin thường được phân loại theo “thế hệ” (từ thế hệ 1 đến thế hệ 5) dựa trên thứ tự phát triển của các thuốc (mà không phải phân loại dựa trên hiệu quả của thuốc). Cách phân loại này cũng liên quan đến phổ kháng khuẩn và khả năng kháng beta-lactamase của các hoạt chất. Mức độ phức tạp của cấu trúc hóa học của các cephalosporin có xu hướng tăng lên qua từng thế hệ. Cách phân loại này ít có liên quan đến phản ứng dị ứng cũng như phản ứng dị ứng chéo.

Các cephalosporin gây phản ứng dị ứng với đặc điểm và tỷ lệ tương đương các kháng sinh khác, ví dụ penicilin. Các phản ứng này bao gồm phản ứng quá mẫn typ I (mày đay, phù mạch, phản vệ) và phản ứng quá mẫn typ IV (ban dát sẩn, phản ứng bất lợi trên da nghiêm trọng bao gồm hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử thượng bì nhiễm độc hoặc hội chứng ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính, hoặc phản ứng quá mẫn trên hệ cơ quan).

CẤU TRÚC HÓA HỌC VÀ DỊ ỨNG

Phản ứng miễn dịch với các phân tử nhỏ như kháng sinh phụ thuộc vào sự hình thành các hapten. Đây là những phức hợp cộng hóa trị ổn định giữa thuốc với những chất mang lớn hơn như protein huyết thanh hoặc protein màng. Với penicilin, sự hình thành phức hợp này xảy ra khi vòng beta-lactam mở ra một cách tự phát để hình thành peniciloyl. Sau đó, peniciloyl sẽ liên kết với gốc lysin trong các phân tử protein của vật chủ.

Vòng beta-lactam

Các cephalosporin và penicilin đều có cấu trúc vòng beta-lactam 4 cạnh. Vòng beta-lactam của các kháng sinh penicilin được liên kết với một vòng thiazolidin 5 cạnh, còn vòng beta-lactam của các kháng sinh cephalosporin được liên kết với vòng dihydrothiazin (hình 1 và hình 2).

Trước đây, có ý kiến cho rằng bệnh nhân dị ứng với penicilin sẽ có khả năng cao dị ứng với bất kỳ cephalosporin nào khác (tỷ lệ được báo cáo lên tới 23,9%). Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây đã chứng minh tỷ lệ phản ứng chéo rất thấp, chỉ khoảng 1%.

Sự tương đồng về vòng beta-lactam trong cấu trúc của nhóm penicilin và cephalosporin là nguyên nhân dẫn đến nghi ngờ về khả năng phản ứng chéo giữa các thuốc trong 2 nhóm kháng sinh này. Tuy nhiên, cơ sở lý thuyết của nhận định này còn rất hạn chế. Các penicilin gây ra phản ứng hóa học do sức căng lớn giữa vòng beta-lactam và vòng thiazolidin. Trong khi đó, vòng beta-lactam của các cephalosporin tạo thành cấu trúc ổn định hơn so với vòng dihydrothiazin của các thuốc này. Điều này làm quá trình hình thành phức hợp hapten giữa protein với cephalosporin diễn ra chậm hơn và có hiệu quả thấp hơn. Ngoài ra, khi vòng beta-lactam của cephalosporin bị phá vỡ để tạo thành nhóm cephalosporyl, cấu trúc này trở nên không ổn định và nhanh chóng bị cắt thành các mảnh nhỏ, không còn hoạt tính kháng nguyên nữa.

Phản ứng chéo của các nhóm thế

Các nghiên cứu cho thấy các nhóm thế của kháng sinh beta-lactam là yếu tố quyết định đặc tính kháng nguyên trong phản ứng dị ứng (bảng 1). Ví dụ, nếu bệnh nhân bị dị ứng liên quan đến nhóm thế amino của amoxicilin chứ không phải vì cấu trúc chung (vòng beta-lactam), bệnh nhân đó sẽ có khả năng dị ứng chéo với ampicilin do các thuốc này có nhóm thế tương tự nhau, nhưng không có khả năng dị ứng chéo với benzylpenicilin hoặc các penicilin khác (bảng 2)

Gần đây, các yếu tố quyết định đặc tính kháng nguyên của cephalosporin trong các phản ứng dị ứng đã được tìm hiểu rõ ràng hơn. Nhóm thế R2 của cephalosporin thường bị mất sau khi mở vòng beta-lactam, do vậy, ít gây dị ứng hơn (hình 1). Người ta cho rằng nhóm thế R1 quyết định tính đặc hiệu của các phản ứng miễn dịch đối với các cephalosporin. Với lý do này, phản ứng dị ứng chéo giữa các hoạt chất trong toàn bộ nhóm cephalosporin rất hiếm gặp.

Sự có mặt của nhóm thế R1, với vai trò như yếu tố quyết định đặc tính kháng nguyên, có thể giải thích cho các phản ứng chéo có thể xảy ra giữa một số kháng sinh beta-lactam nhất định cũng như giữa các kháng sinh trong nhóm cephalosporin. Ví dụ, nhóm thế R1 tương đồng giữa các kháng sinh aminopenicilin (như ampicilin và amoxicilin) và các aminocephalosporin (như cefalexin và cefaclor), và các bệnh nhân nhạy cảm với nhóm amino sẽ có nguy cơ dị ứng chéo giữa amoxicilin và cefalexin nhưng có thể dung nạp được khi dùng các kháng sinh penicilin và cephalosporin không có nhóm thế này.

Dự đoán phản ứng dị ứng chéo

Trong các cephalosporin hiện có ở Úc, sự tương đồng hoặc giống nhau về các nhóm thế có thể được ghi nhận giữa các thuốc trong cùng thế hệ, ví dụ cefotaxim và ceftriaxon là các cephalosporin thế hệ III, hoặc giữa các thế hệ khác nhau, ví dụ cefalexin (cephalosporin thế hệ I) với cefaclor (cephalosporin thế hệ II), hoặc cefalotin (cephalosporin thế hệ I) với cefoxitin (cephalosporin thế hệ II) (bảng 1). Tuy nhiên, còn có nhiều thách thức trong việc dự đoán phản ứng chéo giữa các cephalosporin. Bên cạnh đó, phản ứng dị ứng xảy ra có thể là do toàn bộ phân tử cephalosporin chứ không chỉ do nhóm thế R1 (bảng 1). Một trường hợp đặc biệt là phản ứng giống bệnh huyết thanh liên quan đến việc sử dụng cefaclor, thường gặp nhất ở trẻ em, không có phản ứng chéo với các cephalosporin hoặc penicilin khác (bảng 2).

 XÉT NGHIỆM

Hiện đã có các xét nghiệm máu (xét nghiệm miễn dịch) tìm các kháng thể IgE đặc hiệu (sIgE) (hay còn gọi là RAST) đối với penicilin, amoxicilin và cefaclor. Tuy nhiên, độ nhạy của phương pháp này rất hạn chế. Giá trị dự đoán dương tính ở mức cao nhưng giá trị dự đoán âm tính lại thấp, do đó kết quả xét nghiệm máu âm tính không thể dùng để loại trừ dị ứng. Với phần lớn các cephalosporin, các xét nghiệm hiện không thực hiện được ở toàn bộ các bệnh viện. Xét nghiệm hoạt hóa bạch cầu ưa kiềm có thể có độ chính xác cao hơn trong chẩn đoán, nhưng hiện chỉ có khả năng tiến hành trong các phòng xét nghiệm nghiên cứu.

Test lẩy da (skin prick), test nội bì (sớm hoặc muộn) (intradermal testing) và test áp bì (patch testing) có độ nhạy cao hơn so với xét nghiệm miễn dịch, tuy nhiên giá trị dự đoán âm tính của các test này chưa được xác định do thiếu các nghiên cứu có hiệu lực đủ lớn. Một số cephalosporin không có sẵn ở dạng dung dịch phù hợp cho test da do độ hòa tan kém. Bên cạnh đó, giá trị chẩn đoán của các dung dịch được chuẩn bị sẵn để sử dụng ngay vẫn chưa được xác định. Độ nhạy của test da đối với các cephalosporin có thể giảm theo thời gian, dẫn đến việc giải thích kết quả trở nên phức tạp hơn. Khi test da với thuốc nghi ngờ cho kết quả dương tính, test da với thuốc liên quan sau đó cho kết quả âm tính có thể giúp loại trừ dị ứng chéo giữa hai thuốc này. Tuy nhiên, điều này cần được xác nhận bằng thử nghiệm dùng thuốc đường uống hoặc đường tiêm.

THỬ NGHIỆM DÙNG THUỐC

Thử nghiệm dùng thuốc (challenge testing) trên bệnh nhân chỉ nên được thực hiện với sự giám sát thận trọng của chuyên gia y tế. Thử nghiệm này được tiến hành thông qua việc sử dụng một kháng sinh cephalosporin từ từ, thường ở mức liều tăng dần, có sự giám sát của chuyên gia tại các cơ sở y tế có đủ khả năng và trang thiết bị để xử trí các phản ứng dị ứng cấp tính. Đây là xét nghiệm tiêu chuẩn vàng cho bệnh nhân có tiền sử dị ứng với kháng sinh nhóm cephalosporin.

Cần tiến hành thử thuốc với thuốc được cho là có liên quan đến phản ứng dị ứng trước đây (thử nghiệm dùng thuốc tương đồng) trong trường hợp có chỉ định dùng thuốc đó nếu có sự không chắc chắn đáng chú ý về tiền sử dị ứng thuốc, hoặc phản ứng đã xảy ra từ lâu. Trong trường hợp nguy cơ thấp (phản ứng nhẹ, hoặc nghi ngờ tiền sử là phản ứng không dung nạp chứ không phải phản ứng dị ứng), có thể cân nhắc tái sử dụng thuốc bằng đường uống mà không cần tiến hành thử thuốc trên da trước, từ đó tạo điều kiện thuận lợi để xác định lại phản ứng dị ứng của bệnh nhân (delabelling).

Trên các bệnh nhân có tiền sử có phản ứng quá mẫn nặng typ 4 xuất hiện muộn (hội chứng Stevens-Johnson/hoại tử thượng bì nhiễm độc, hội chứng DRESS), nên cân nhắc chống chỉ định thực hiện thử nghiệm dùng thuốc do tế bào T có khả năng tồn tại bộ nhớ miễn dịch. Bệnh nhân có tiền sử gặp phản ứng dị ứng tức thì, thậm chí sốc phản vệ, đều không phải là chống chỉ định tuyệt đối trong việc thực hiện thử nghiệm dùng thuốc. Tuy nhiên, cần tiến hành thận trọng vì phản ứng dị ứng typ 1 thường có thể mất đi trong vài năm và thử nghiệm dùng thuốc cho kết quả âm tính sẽ giúp làm sáng tỏ các vấn đề liên quan đến việc sử dụng thuốc trong tương lai.

Khi biết rõ về thuốc nghi ngờ, đồng thời xét nghiệm sIgE trong máu, hoặc test lẩy da, hoặc test nội bì cho kết quả dương tính, thực hiện thử nghiệm dùng thuốc với một cephalosporin khác mang nhóm thế R1 khác (thử nghiệm dùng thuốc khác biệt) có thể giúp chỉ ra không tồn tại phản ứng chéo. Trong trường hợp bệnh nhân có tiền sử sốc phản vệ nghiêm trọng với một cephalosporin cụ thể, bác sĩ có thể chọn thực hiện thử nghiệm dùng thuốc với một kháng sinh   beta-lactam thay thế, cho dù xét nghiệm in vitro và in vivo có cho kết quả âm tính (hình 3). Với các bệnh nhân được nhận định có “dị ứng với cephalosporin” nhưng chưa biết cụ thể cephalosporin nào là thuốc nghi ngờ, có thể cần thực hiện thử thuốc một cách thận trọng với một kháng sinh nhóm cephalosporin có khả năng mang lại nhiều lợi ích nhất cho người bệnh.

GHI NHẬN PHẢN ỨNG DỊ ỨNG TRÊN BỆNH NHÂN

Tiền sử lâm sàng là thông tin rất quan trọng khi ghi nhận lại phản ứng dị ứng trên bệnh nhân. Tiền sử lâm sàng này bao gồm: Chỉ định sử dụng các kháng sinh, các bệnh mắc kèm và các loại thuốc dùng kèm. Việc mô tả chi tiết về phản ứng, bao gồm ngày tháng xảy ra phản ứng, tên cụ thể của kháng sinh (thay vì ghi tên nhóm thuốc hoặc thế hệ), đóng vai trò quan trọng. Bệnh án điện tử có thể giúp việc ghi nhận chi tiết về tiền sử lâm sàng dễ dàng hơn.

Không nên sử dụng thuật ngữ “dị ứng với cephalosporin”. Thuật ngữ này không chính xác và mang hàm ý chống chỉ định đối với toàn bộ nhóm cephalosporin. Các khái niệm về dị ứng thuốc đã và đang được thay đổi và việc chống chỉ định với toàn bộ thuốc trong nhóm cephalosporin như vậy là không phù hợp.