Bệnh tim mạch tiếp tục là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở cả nam và nữ giới ở Hoa Kỳ. Một nghiên cứu về nguyên nhân tử vong trên bệnh nhân đái tháo đường đã đánh giá 123.205 ca tử vong trong số 823.900 người và phát hiện tử vong do mọi nguyên nhân tăng 1,8 lần (95% CI:1,71-1,90); tử vong liên quan đến mạch máu tăng 2,32 lần (95% CI: 2,11-2,56); tử vong do ung thư tăng 1,25 lần (95% CI: 1,19-1,31); và tử vong do nguyên nhân khác tăng 1,73 lần (95% CI: 1,62-1,85). Các vấn đề tim mạch là một trong những biến chứng của đái tháo đường typ 1 và typ 2 không được điều trị hoặc được kiểm soát kém.

Năm 2014, Hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) và Hội Tim Hoa Kỳ (AHA) đã công bố một báo cáo chung về kết cục tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường typ 1 (T1DM). Theo đó, tăng huyết áp là yếu tố nguy cơ lớn đối với bệnh tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường typ 1, và là yếu tố nguy cơ trung bình với đái tháo đường typ 2 (T2DM); tăng lipid máu và kháng insulin cũng là các yếu tố đáng kể góp phần gây ra các bệnh tim mạch với T2DM, và là tác nhân trung bình với T1DM. Albumin niệu vi thể và kiểm soát đường huyết kém là các yếu tố liên quan chặt chẽ nhất với bệnh tim mạch ở cả T1DM và T2DM. Các thuốc đóng vai trò quan trọng trong điều chỉnh các yếu tố nguy cơ cũng được đề cập trong báo cáo của ADA/AHA. Bài viết này sẽ tập trung trao đổi về việc kiểm soát đường huyết và sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường để giảm thiểu các kết quả bất lợi trên tim mạch.

Một nghiên cứu tiến cứu về đái tháo đường tại Anh (UKPDS 33) cho thấy kiểm soát đường huyết tích cực (thường với insulin hoặc một sulfonylure) dẫn đến giảm đáng kể (12%; p<0,03) tất cả các tiêu chí liên quan đến đái tháo đường ở bệnh nhân T2DM. Phần lớn tác dụng là góp phần làm giảm các biến chứng mạch máu. Đáng chú ý, các chỉ tiêu lâm sàng liên quan đến đái tháo đường giảm 24% (p<0,005) được ghi nhận khi huyết áp được kiểm soát tích cực. Lợi ích đáng kể tiếp tục tồn tại trong 10 năm sau khi kết thúc thử nghiệm - giảm 9% các chỉ tiêu lâm sàng liên quan đến đái tháo đường  - trong nhóm điều trị tích cực, trên những đối tượng ban đầu được phân ngẫu nhiên sử dụng liệu pháp hạ glucose máu.

MỤC TIÊU ĐƯỜNG HUYẾT VÀ KIỂM SOÁT ĐƯỜNG HUYẾT

Việc xác định mục tiêu đường huyết chính xác để giảm thiểu các biến cố tim mạch trên bệnh nhân đái tháo đường còn gặp khó khăn, đồng thời giá trị HbA1c mục tiêu đề xuất còn gây tranh cãi. Trong một số thử nghiệm về đái tháo đường (UKPDS, DCCT), các biện pháp can thiệp tích cực hơn và mức HbA1c thấp hơn đã cho thấy sự cải thiện các kết cục trên bệnh nhân. Tuy nhiên, với mục tiêu HbA1c thấp hơn nhiều (dưới 6%), kết cục tim mạch và tử vong lại trầm trọng hơn so với mục tiêu ở mức độ vừa phải (7,0-7,9%). Trong thử nghiệm ACCORD, sự gia tăng tỷ lệ tử vong có thể liên quan đến gia tăng tỷ lệ hạ đường huyết nặng trong nhóm điều trị tích cực, vẫn chưa xác định được liệu các mục tiêu HbA1c thấp hơn có đem lại lợi ích hay không trong trường hợp không xuất hiện hạ đường huyết quá mức. Mục tiêu HbA1c được chấp nhận phổ biến nhất với hầu hết các bệnh nhân T1DM và T2DM là <7,0% trong trường hợp có thể giảm thiểu hạ đường huyết.

INSULIN VỚI T1DM

T1DM không được điều trị sẽ dẫn đến tử vong. Chỉ có insulin ngoại sinh mới có thể duy trì cuộc sống ở những bệnh nhân này, trong khi các liệu pháp khác cũng có thể đem lại lợi ích nhưng chỉ có tính bổ trợ. Một số vấn đề chính từ công bố của ADA/AHA liên quan đến kiểm soát đường huyết và tác dụng của insulin ở bệnh nhân T1DM bao gồm:

- Kiểm soát đường huyết tối ưu sớm ở bệnh nhân T1DM đem lại những lợi ích lâu dài đối với bệnh tim mạch.

- Tình trạng béo phì và kháng insulin liên quan ở bệnh nhân T1DM đang gia tăng.

- Dữ liệu về những thay đổi của béo phì hoặc kháng insulin trên bệnh nhân T1DM còn hạn chế.

- Một số bằng chứng cho thấy tăng cân trong trường hợp có cải thiện kiểm soát đường huyết liên quan đến giảm nguy cơ tim mạch.

Có thể nói, việc sử dụng insulin ở bệnh nhân T1DM hợp lý nhất (cũng như tất cả các thuốc điều trị T1DM hoặc T2DM) khi đạt được kiểm soát đường huyết phù hợp trong khi vẫn giảm thiểu nguy cơ hạ đường huyết. Với mục đích này, liệu pháp bơm insulin (insulin-pump) gần đây tỏ ra vượt trội hơn so với insulin tiêm dưới da (sc insulin) do có tỷ lệ hạ đường huyết nặng và nhiễm toan ceton thấp hơn. Điều này rất đáng chú ý do bơm insulin có thể giúp cải thiện kiểm soát đường huyết ở trẻ em, thanh thiếu niên và người trưởng thành trẻ tuổi mắc T1DM. Trong khi đó, với T2DM, bằng chứng lớn nhất về điều trị đặc hiệu làm thay đổi kết cục tim mạch dựa trên những thử nghiệm lâm sàng gần đây liên quan đến các thuốc tương đối mới.

CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐẶC HIỆU CHO T2DM

Khác với T1DM, T2DM không hoàn toàn bắt buộc bệnh nhân sử dụng insulin và T2DM có nhiều lựa chọn điều trị khác nhau. Một số thuốc điều trị T2DM mới nhất, bao gồm thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT-2) và thuốc tương tự peptid-1 giống glucagon (GLP-1), đã chứng minh khả năng làm giảm các biến chứng tim mạch trong T2DM; trong đó, một số thuốc đã có chỉ định trong bảo vệ tim mạch được FDA Hoa Kỳ phê duyệt. Do sự gia tăng liên tục dữ liệu trên tim mạch từ các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến các thuốc điều trị T2DM, có thể sẽ có thêm các thuốc được công nhận khả năng làm giảm nguy cơ biến chứng tim mạch trong tương lai. Các thuốc được rà soát về biến chứng tim mạch dưới đây bao gồm metformin, thuốc ức chế SGLT-2, thuốc chủ vận GLP-1, thuốc ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) và các thiazolidinedion (TZD) (bảng 1).

METFORMIN

Trong các hướng dẫn điều trị, metformin được coi là thuốc đầu tay (trong trường hợp không cần điều trị bằng insulin ngay lập tức) phối hợp với điều chỉnh lối sống ở hầu hết các bệnh nhân T2DM không có rối loạn chức năng thận (mức lọc cầu thận ước tính >45 mL/phút) và không có các chống chỉ định khác. Thuốc thường được dung nạp tốt, chi phí điều trị tương đối thấp, ít có nguy cơ hạ đường huyết và có tác dụng làm giảm nồng độ HbA1c tương tự các thuốc khác ngoài insulin. Một số lo ngại đáng lưu ý liên quan đến việc sử dụng metformin bao gồm nhiễm toan lactic và rối loạn tiêu hóa do không dung nạp.

Trong nghiên cứu UKPDS 34, những ưu điểm và nhược điểm của metformin trong kiểm soát đường huyết tích cực trên các bệnh nhân thừa cân mới được chẩn đoán mắc T2DM đã được đánh giá. So với điều trị thông thường, liệu pháp metformin ở những bệnh nhân này đạt được kết quả ấn tượng, làm giảm 32% (p=0,002) về bất kỳ chỉ tiêu nào liên quan đến đái tháo đường. Metformin có thể làm giảm đột quỵ (p=0,032), giảm tử vong do mọi nguyên nhân (p=0,021) và giảm 42% tử vong do đái tháo đường (p=0,017). So với các thuốc khác, bao gồm các sulfonylure và insulin, metformin gây tăng cân ít hơn và ít có nguy cơ hạ đường huyết hơn. Có mối lo ngại trên những bệnh nhân đã dùng sulfonylure với liều tối đa được phân ngẫu nhiên sử dụng metformin sớm (bệnh nhân chưa có triệu chứng tăng đường huyết); tỷ lệ tử vong do đái tháo đường trong nhóm này tăng 96% (p=0,039). Tiếp tục phân tích không phát hiện nguy cơ đáng kể tử vong do đái tháo đường liên quan đến phối hợp thuốc. Tóm lại, metformin làm giảm đột quỵ, tử vong do mọi nguyên nhân và tử vong liên quan đến đái tháo đường so với điều trị thông thường.

Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng khác liên quan đến metformin và các sulfonylure cũng đã được đánh giá. Đây là nghiên cứu tiến cứu, mù đôi, tiến hành trên 304 bệnh nhân mắc T2DM và bệnh động mạch vành. Các đối tượng tham gia nghiên cứu được phân ngẫu nhiên sử dụng metformin hoặc glipizid trong 3 năm. Các nhóm bệnh nhân này đạt kết quả kiểm soát đường huyết tương tự nhau (HbA1c trung bình tương ứng 7,0% và 7,1%). Nhóm bệnh nhân sử dụng metformin xuất hiện ít hơn đáng kể các biến cố tim mạch (bao gồm tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong, đột quỵ không gây tử vong hoặc thủ thuật tái thông động mạch). Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ tử vong giữa các nhóm. Tỷ số nguy cơ (hazard ratio) với các biến cố tim mạch trong thời gian theo dõi trung bình 5 năm là 0,54 (95% CI: 0,30-0,90, p<0,03).

THUỐC ỨC CHẾ SGLT-2

Thuốc ức chế SGLT-2 được chỉ định cho bệnh nhân T2DM không đạt được nồng độ HbA1c mục tiêu thông qua điều chỉnh lối sống. Hầu hết các hướng dẫn điều trị khuyến cáo sử dụng thuốc ức chế SGLT-2 như là liệu pháp bổ sung cho metformin, mặc dù sử dụng đơn độc loại thuốc này có thể đem lại hiệu quả. Việc sử dụng nhóm thuốc này liên tục gia tăng kể từ khi được đưa ra thị trường do có nhiều tác dụng tích cực, bao gồm nguy cơ hạ đường huyết thấp; mức độ giảm HbA1c đáng chú ý; bài tiết thẩm thấu glucose tại thận và mất calo tương ứng; và giảm huyết áp vừa phải. Tuy nhiên, các thuốc này có nguy cơ gây nhiễm toan ceton (nồng độ đường huyết bình thường), tổn thương thận cấp, nhiễm trùng tiết niệu - sinh dục và có chi phí điều trị cao. Các báo cáo gần đây cho thấy có hiện tượng tăng cắt cụt chi dưới, đặc biệt với canagliflozin. Do đó, cần sử dụng thuốc thận trọng hoặc tránh sử dụng trên các bệnh nhân có bệnh mạch máu ngoại biên.

Thử nghiệm EMPA-REG OUTCOME cho thấy empagliflozin làm giảm nguy cơ tương đối của tử vong do tim mạch 38% so với giả dược (p<0,001) với thời gian theo dõi trung bình 3,1 năm. Nói cách khác, thuốc này làm giảm chung 14% chỉ tiêu bất lợi chính trên tim mạch bao gồm tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong và đột quỵ không gây tử vong. Kết quả này nên được giải thích một cách thận trọng và có thể không phù hợp cho tất cả các bệnh nhân T2DM, vì trên 99% các bệnh nhân tham gia nghiên cứu EMPA-REG OUTCOME có bệnh tim mạch.

Gần đây, thử nghiệm CANVAS cho thấy canagliflozin làm giảm các biến cố tim mạch, nhưng có thể tăng nguy cơ cắt cụt chi. Nhánh dự phòng tiên phát của nghiên cứu CANVAS cho thấy mức giảm vừa phải (và không có ý nghĩa thống kê) các biến cố tim mạch; những bệnh nhân này có nguy cơ mắc bệnh tim mạch nhưng thấp hơn so với các bệnh nhân trong thử nghiệm EMPA-REG OUTCOME. Nhánh dự phòng thứ phát của CANVAS cho thấy mức giảm mạnh hơn nguy cơ tương đối ở bệnh nhân đã gặp biến cố tim mạch trước đó. Cuối cùng, CANVAS cho thấy canagliflozin làm giảm tỷ lệ tử vong do tim mạch, đột quỵ không gây tử vong và nhồi máu cơ tim không gây tử vong so với giả dược (26,9 so với 31,5 trên 1.000 bệnh nhân-năm; tỷ số nguy cơ [HR]: 0,86; 95% CI: 0,75-0,97; p<0,001 với so sánh không kém hơn; p=0,02 với so sánh vượt trội hơn). Nghiên cứu EMPA-REG OUTCOME không được thiết kế để đánh giá nguy cơ cắt cụt chi, do đó không thể so sánh trực tiếp nguy cơ cắt cụt chi của empagliflozin với canagliflozin từ kết quả của 2 nghiên cứu này.

THUỐC TƯƠNG TỰ GLP-1

Các thuốc GLP-1, bao gồm liraglutid, exenatid, semaglutid và các thuốc khác, làm tăng tiết insulin phụ thuộc glucose từ các tế bào beta tuyến tụy. Việc sử dụng các thuốc này có liên quan đến giảm cân nặng từ 1 kg đến khoảng 3,5 kg trong các thử nghiệm khác nhau. Mặc dù kết quả của các thử nghiệm có sự khác biệt đáng kể nhưng đều thể hiện xu hướng cho thấy, các thuốc chủ vận GLP-1 làm giảm đáng kể HbA1c. Đặc biệt, thử nghiệm DURATION-1 cho thấy HbA1c giảm 1,8% khi sử dụng exenatid 1 lần/tuần và giảm 1,4% với chế độ liều exenatid 2 lần/ngày. Việc sử dụng các thuốc này bị hạn chế do chi phí điều trị cao và tỷ lệ cao xuất hiện tác dụng không mong muốn trên tiêu hóa, bao gồm buồn nôn và tiêu chảy. Ngoài ra, viêm tụy cấp, viêm tụy cận lâm sàng và ung thư tuyến tụy cũng đã được ghi nhận ở bệnh nhân sử dụng exenatid.

Thử nghiệm LEADER cho thấy liraglutid làm giảm đáng kể nguy cơ tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong và đột quỵ không gây tử vong trong 3,8 năm; thử nghiệm này đáp ứng tất cả các chỉ tiêu chính được đặt ra. Lợi ích trên tim mạch thể hiện rõ ràng hơn ở những bệnh nhân có bệnh lý tim mạch so với nhóm không có bệnh lý này. Tác dụng không mong muốn trên tiêu hóa và hạ đường huyết cao hơn đáng kể ở nhóm điều trị so với nhóm dùng giả dược. Thử nghiệm LEADER chỉ bao gồm những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao, do đó lợi ích trên tim mạch đã được ghi nhận có thể giảm đáng kể trong quần thể bệnh nhân T2DM nói chung.

Thử nghiệm SUSTAIN-6 cho thấy semaglutid làm giảm đáng kể kết quả chính của nhồi máu cơ tim không gây tử vong lần đầu và đột quỵ không gây tử vong lần đầu. Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong do tim mạch tương đương nhau giữa nhóm điều trị và nhóm dùng giả dược. SUSTAIN-6 có hạn chế đáng kể là không được thiết kế để xác định tính vượt trội và có thời gian tương đối ngắn (trung bình 2,1 năm).

THUỐC ỨC CHẾ DPP-4

Các thuốc ức chế DPP-4, bao gồm saxagliptin và alogliptin, có tác dụng làm giảm glucose hiệu quả, ít có nguy cơ hạ đường huyết và tăng cân. Lợi ích trên tim mạch của các thuốc này có thể được kỳ vọng, do có cơ chế tác dụng tương tự một phần với thuốc tương tự GLP-1. Cả 2 nhóm thuốc này đều thể hiện tác dụng thông qua thụ thể incretin. Mục đích chính của các thử nghiệm của FDA Hoa Kỳ gần đây là phát hiện sự gia tăng nguy cơ các biến cố tim mạch; trong đó SAVOR-TIMI 53 và EXAMINE cho thấy không giảm và cũng không tăng tử vong do tim mạch, đột quỵ không gây tử vong và nhồi máu cơ tim không gây tử vong. Tuy nhiên, trong nghiên cứu SAVOR-TIMI 53, saxagliptin làm tăng tỷ lệ nhập viện do suy tim so với nhóm dùng giả dược, với tỷ lệ cao nhất được ghi nhận trong nhóm bệnh nhân có tiền sử suy thận mạn và suy tim. Có thể có cơ chế chưa rõ ràng dẫn đến ổn định xơ vữa động mạch; lợi ích này đã được ghi nhận trong các thử nghiệm được thực hiện trước đó. Nhóm thuốc chống tăng đường huyết này có thể không phù hợp cho bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao. FDA Hoa Kỳ hiện khuyến cáo ngừng sử dụng saxagliptin trong trường hợp bệnh nhân có suy tim tiến triển.

CÁC THIAZOLIDINEDION

Các TZD (pioglitazon, rosiglitazon) làm tăng tính nhạy cảm với insulin ở mô ngoại biên, một phần thông qua hoạt hóa các thụ thể hoạt hóa tăng sinh peroxisom. TZD bị chống chỉ định ở bệnh nhân suy tim có triệu chứng, rối loạn chức năng gan và có các tác dụng không mong muốn kéo dài đáng lưu ý. Từ những phát hiện ban đầu trong thử nghiệm RECORD, FDA Hoa Kỳ đã đưa ra những hạn chế về kê đơn và phân phối rosiglitazon, do lo ngại về nguy cơ tim mạch. Vài năm sau, FDA Hoa Kỳ đã loại bỏ yêu cầu thực hiện Chiến lược Đánh giá và Giảm thiểu Nguy cơ (REMS) đối với thuốc này. Mặc dù thường ghi nhận sự cải thiện về lipoprotein máu khi dùng TZD và không có bằng chứng về lợi ích trên tim mạch cụ thể trên các bệnh nhân sử dụng TZD, nhưng các thuốc này có thể đem lại lợi ích cho bệnh nhân thông qua giúp đỡ bệnh nhân đạt được kiểm soát đường huyết. Việc phân tích một nghiên cứu cũ hơn gợi ý rằng pioglitazon có lợi ích cho tim mạch đáng kể so với rosiglitazon. Tuy nhiên, khả năng ứng dụng, sức thuyết phục và chất lượng của so sánh này còn chưa đầy đủ so với dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng có chất lượng cao hơn liên quan đến một số thuốc ức chế SGLT-2 đặc hiệu và thuốc chủ vận GLP-1.

VAI TRÒ CỦA DƯỢC SĨ

Dược sĩ đóng vai trò quan trọng trong việc giáo dục bệnh nhân, tư vấn cho cán bộ y tế và đưa ra khuyến cáo liên quan đến việc sử dụng thuốc. Dược sĩ có thể:

- Nhận biết dấu hiệu hạ đường huyết trên bệnh nhân, giúp bệnh nhân kiểm soát hạ đường huyết và khuyến khích bệnh nhân trao đổi về các biện pháp phòng tránh với bác sĩ, bao gồm sử dụng thuốc có ít nguy cơ hạ đường huyết hơn.

- Giúp bệnh nhân đạt được kiểm soát đường huyết thông qua hỗ trợ lựa chọn thuốc hợp lý nhất và quyết định mức HbA1c mục tiêu phù hợp với từng người bệnh để giảm thiểu vấn đề tim mạch trong bệnh đái tháo đường.

- Xác định và giảm thiểu nguyên nhân dẫn đến không tuân thủ điều trị với các thuốc điều trị đái tháo đường.

- Đưa ra khuyến cáo về các thuốc điều trị đái tháo đường có bằng chứng đầy đủ nhất, có các chỉ định đã được phê duyệt để cải thiện các vấn đề tim mạch trên bệnh nhân có bệnh lý tim mạch hoặc có nguy cơ mắc bệnh tim mạch, hoặc với bệnh nhân muốn giảm thiểu nguy cơ mắc bệnh tim mạch.

KẾT LUẬN

Bằng chứng về lợi ích liên quan đến mạch máu của các thuốc điều trị đái tháo đường đã được tích lũy trong nhiều năm. Quy định mới của FDA Hoa Kỳ được đưa ra nhằm đảm bảo các thuốc điều trị đái tháo đường mới không liên quan đến gia tăng nguy cơ tim mạch đã dẫn đến những phát hiện đáng chú ý. Không chỉ một số thuốc mới chứng minh được mức độ an toàn tương đối trên tim mạch, một vài thuốc khác cũng đã cho thấy sự cải thiện đáng kể về kết cục tim mạch. Việc áp dụng các thông tin này một cách hợp lý trên các đối tượng bệnh nhân phù hợp với các quần thể trong các nghiên cứu đóng vai trò quan trọng. Dữ liệu thu được từ các nghiên cứu đem lại thêm hy vọng trong cải thiện biến chứng trên các bệnh nhân đái tháo đường và khuyến khích bệnh nhân sử dụng thuốc đúng theo khuyến cáo.