Độc tính trên tim, hoặc tổn thương cơ tim do thuốc bao gồm suy tim, tổn thương cấu trúc tim và tăng huyết áp - là tác dụng không mong muốn đã biết của nhiều hóa chất điều trị ung thư. Độc tính trên tim được định nghĩa là sự xuất hiện của các triệu chứng suy tim kết hợp với giảm phân suất tống máu từ ≥5% đến <55%; hoặc giảm phân suất tống máu từ ≥10% đến <55% không kèm theo các triệu chứng suy tim. Độc tính trên tim ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống và thời gian sống thêm của bệnh nhân; đồng thời số lượng bệnh nhân được điều trị bằng các thuốc sinh học và hóa trị liệu có xu hướng tăng, nên bác sĩ và dược sĩ cần chú ý phát hiện sớm độc tính trên tim do thuốc. Độc tính trên tim được chia làm 4 nhóm: 1) Gây độc tế bào trực tiếp của hóa trị liệu và rối loạn chức năng tim liên quan (bao gồm dẫn chất ankyl hóa, anthracyclin, interferon alpha, kháng thể đơn dòng, các thuốc ức chế tyrosine kinase [TKI]; 2) Gây thiếu máu cục bộ cơ tim (các kháng sinh điều trị khối u, fluorouracil [5-FU], các chất ức chế topoisomerase); 3) Gây loạn nhịp tim (anthracyclin, các thuốc khác; do thiếu máu cục bộ cơ tim) và 4) Viêm màng ngoài tim (bleomycin, cyclophosphamid, cytarabin). Bài viết này chỉ trình bày về các thuốc hóa trị liệu chính có khả năng gây độc tính trên tim.

Phân loại tổn thương

Các dạng khác nhau của độc tính trên tim bao gồm dạng có hồi phục, không hồi phục, cấp tính, mạn tính và khởi phát muộn. Tổn thương không hồi phục được phân loại vào typ 1 và tổn thương có hồi phục được phân loại vào typ 2. Typ 1 (tổn thương trực tiếp) thường do liều tích lũy; tổn thương typ 2 không liên quan đến liều tích lũy. Các thuốc hóa trị liệu có thể gây tổn thương không hồi phục bao gồm các anthracyclin (daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin); các chất alkyl hóa (busulfan, carboplatin, carmustin, clormethin, cisplatin, cyclophosphamid, mitomycin); các taxan (docetaxel, cabazitaxel, paclitaxel); các chất ức chế topoisomerase (etoposid, tretinoin, alkaloid dừa cạn); và các thuốc kháng chuyển hóa (cladribin, cytarabin, 5-FU).

Các thuốc hóa trị liệu liên quan nhiều nhất đến tổn thương typ 1 là nhóm anthracyclin. Các thuốc trong nhóm này, đặc biệt là doxorubicin, được sử dụng để điều trị ung thư vú, ung thư phụ khoa, ung thư mô liên kết (sarcoma) và u lympho. Cơ chế gây độc tính trên tim của doxorubicin là gây hoại tử và chết theo chương trình của các tế bào cơ tim sau xơ hóa cơ tim. Độc tính trên tim do doxorubicin liên quan đến hình thành các gốc tự do phụ thuộc sắt và peroxy hóa lipid trên màng ty lạp thể cơ tim, dẫn đến ức chế ADN, ARN và các protein; hậu quả làm thay đổi hoạt tính của adenylyl cyclase và phá vỡ cân bằng calci nội môi. Các anthracyclin làm tăng nguy cơ độc tính trên tim do liều tích lũy.

Các kháng thể đơn dòng, nguyên nhân chính gây tổn thương typ 2, được sử dụng rộng rãi trong điều trị nhiều loại ung thư. Các thuốc gây độc tính trên tim có hồi phục trong nhóm này bao gồm trastuzumab, bevacizumab, lapatinib và sunitinib. Các thuốc này cũng có thể gây tăng huyết áp. Giảm yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu (VEGF) dẫn đến giảm nitric oxid ở thành tiểu động mạch. Trong ung thư vú, thụ thể yếu tố tăng trưởng thượng bì (HER2) dương tính liên quan đến tiến triển của bệnh và có tiên lượng xấu hơn. Trastuzumab, một kháng thể đơn dòng từ người, làm giảm 50% tỷ lệ tái phát và tăng 33% tỷ lệ sống sót cho người bệnh. Cơ chế gây độc trên tim của trastuzumab còn chưa sáng tỏ hoàn toàn; tuy nhiên việc ức chế thụ thể HER2 có thể là nguyên nhân gây độc tính. Thụ thể HER2 trên các tế bào cơ tim có vai trò quan trọng giúp bảo vệ tim khỏi tác động của các độc tố và phát triển tim trong giai đoạn phôi. Ức chế gen HER2 dẫn đến hậu quả bệnh cơ tim giãn. Điều này giúp phân biệt độc tính trên tim typ 1 và typ 2; theo đó typ 1 liên quan hơn đến rối loạn chức năng tim và suy tim lâm sàng, trong khi typ 2 có hậu quả giảm co bóp cơ tim và giảm chết tế bào cơ tim, có khả năng hồi phục cao hơn.

Trong nhiều năm, chưa đưa ra được định nghĩa thống nhất về độc tính trên tim. Năm 2013, Suter và Ewer đã đề xuất tiêu chuẩn xác định thuốc gây ra các loại tổn thương khác nhau, theo đó độc tính trên tim được định nghĩa là sự suy giảm liên tục phân suất tống máu thất trái (LVEF). Hội Siêu âm tim Hoa Kỳ (American Society of Echocardiography) định nghĩa độc tính trên tim khi LVEF giảm từ >10% đến <53%. Ủy ban Đánh giá Tim Hoa Kỳ (Cardiac Review and Evaluation Committee) đề xuất định nghĩa rối loạn chức năng thất trái: “Giảm LVEF toàn thể hoặc nặng hơn tại vách ngăn; các triệu chứng của suy tim sung huyết; dấu hiệu liên quan đến suy tim sung huyết bao gồm nhưng không giới hạn trong các dấu hiệu sau: nhịp ngựa phi tiếng thứ 3 (S3  gallop) và/hoặc nhịp tim nhanh; giảm LVEF từ ít nhất 5% đến dưới 55% kèm theo các dấu hiệu hoặc triệu chứng của suy tim sung huyết, hoặc giảm LVEF từ ít nhất 10% đến dưới 55% và không có các dấu hiệu hoặc triệu chứng kèm theo.

Quản lý độc tính trên tim

Anthracyclin: Quản lý độc tính trên tim chủ yếu tập trung vào điều trị độc tính của anthracyclin. Tuy nhiên, có một số cách tiếp cận khác làm giảm nguy cơ chết tế bào cơ tim. Các nghiên cứu gần đây đánh giá việc sử dụng thuốc ức chế men chuyển và thuốc chẹn beta với mục đích dự phòng cho các bệnh nhân sử dụng hóa trị liệu. Các thuốc chẹn beta có đặc tính chống oxy hóa như carvedilol đã được chứng minh giảm nguy cơ độc tính trên tim. Dự phòng bằng thuốc ức chế men chuyển không đem lại hiệu quả trong ngăn ngừa giảm phân suất tống máu.

Các thuốc hóa trị liệu kinh điển thường được coi là lựa chọn điều trị chuẩn cho nhiều bệnh lý ác tính dựa trên thói quen và dữ liệu tin cậy được thu thập trong nhiều năm hỗ trợ việc sử dụng các thuốc này. Tuy nhiên, một số thuốc trong nhóm có thể gây độc tính trên tim vì tác dụng gây độc không đặc hiệu trên các tế bào cơ tim. Trong đó, các anthracyclin, 5-FU và capecitabin có tần suất gặp độc tính cao nhất. Tần suất xuất hiện độc tính, cơ chế gây độc tính, cách quản lý và các tác dụng tiềm tàng thay đổi giữa các thuốc. Mỗi nhóm thuốc ức chế tăng trưởng khối u thông qua cơ chế gây độc tế bào; tuy nhiên, cần lưu ý cơ chế này không phải cơ chế gây độc tính trên tim.

Tỷ lệ gây độc tính trên tim của các    anthracyclin dao động từ 0,9% đến 26%. Tỷ lệ này phụ thuộc vào liều tích lũy và các yếu tố nguy cơ khác như tuổi của bệnh nhân. Các anthracyclin điển hình gây độc tính trên tim thông qua cơ chế oxy hóa, làm tăng các gốc tự do độc, dẫn đến xơ hóa và peroxy hóa lipid trên màng tim. Các tác dụng này có thể dẫn đến độc tính trên tim cấp tính, mạn tính hoặc khởi phát muộn. Triệu chứng cấp tính bao gồm loạn nhịp tim và tăng nồng độ troponin và BNP (brain natriuretic peptide). Các tác dụng này sẽ hồi phục 1 tuần sau khi ngừng thuốc và có thể tiếp tục sử dụng lại thuốc sau đó. Độc tính khởi phát muộn (thường xuất hiện sau vài tháng đến vài năm), gây giảm mạnh phân suất tống máu dẫn đến mất bù, tổn thương van hoặc loạn nhịp nghiêm trọng hơn.

Trong các thuốc hóa trị liệu kinh điển, anthracyclin là nhóm thuốc có nhiều dữ liệu nhất về quản lý và nguy cơ độc tính trên tim. Vì vậy, một số thuốc đã được khuyến cáo sử dụng để làm giảm tần suất xuất hiện và mức độ nghiêm trọng của độc tính trên tim ở bệnh nhân dùng anthracyclin. Dexrazoxan được Hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ (American Society of Clinical Oncology) khuyến cáo sử dụng để làm giảm độc tính trên tim ở những bệnh nhân ung thư vú di căn dùng liều doxorubicin >300 mg/m². Tuy nhiên, thuốc này không được sử dụng phổ biến trong thực hành. Hướng dẫn điều trị suy tim năm 2013 của Trường môn Tim Hoa Kỳ (American College of Cardiology) và Hội Tim Hoa Kỳ (American Heart Association) phân loại bệnh nhân có nguy cơ độc tính trên tim vào nhóm A, nhóm bệnh nhân có nguy cơ suy tim tiến triển được khuyến cáo sử dụng thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thể angiotensin hoặc chẹn beta như carvedilol. Các nghiên cứu cho thấy việc sử dụng các thuốc này làm giảm tần suất gặp độc tính ở quần thể bệnh nhân này. Để cải thiện tính an toàn trên tim, có thể cân nhắc dùng dạng bào chế liposom của anthracyclin (doxorubicin hoặc daunorubicin) để giảm nguy cơ rối loạn chức năng tim.

5-FU: Tỷ lệ gặp độc tính trên tim của  5-FU khoảng 20%. Thuốc gây độc tính trên tim thông qua đa cơ chế và liên quan đến cách dùng thuốc. Nếu được sử dụng với liều bolus, nguy cơ độc tính thấp hơn so với truyền tĩnh mạch liên tục. Bệnh nhân thường có biểu hiện cấp tính hoặc nặng từ đau ngực và suy tim cấp đến nhồi máu cơ tim. Cần tư vấn cho bệnh nhân về các triệu chứng đau ngực, đổ mồ hôi và buồn nôn có thể xuất hiện trong khi truyền thuốc; tuy nhiên, các biểu hiện này có thể hồi phục sau khi ngừng thuốc. Nếu các tác dụng phụ này tiếp tục xuất hiện trong lần truyền thuốc tiếp theo, phản ánh sự gia tăng nguy cơ gặp tác dụng không mong muốn trên tim, đặc biệt trong trường hợp có tiền sử bệnh mạch vành. Trong một số ít trường hợp, có thể dùng chẹn beta, chẹn kênh calci hoặc nitrat để làm giảm nguy cơ tác dụng không mong muốn trên tim.

Taxan: Paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel là nguyên nhân gây độc tính trên tim ở 2,3% đến 8% số bệnh nhân được điều trị với phác đồ chứa taxan. Độc tính trên tim tăng lên đáng kể khi dùng taxan phối hợp với anthracyclin; có thể do taxan làm tăng nồng độ trong huyết tương của doxorubicin. Bệnh nhân thường có biểu hiện chậm nhịp xoang không kèm theo triệu chứng. Hiện chưa có nhiều bằng chứng liên quan đến độc tính trên tim của taxan nên việc theo dõi thường quy chưa được khuyến cáo. Thông thường, nguy cơ độc tính của thuốc tăng cao nhất khi sử dụng phối hợp hoặc sử dụng tiếp nối phác đồ có anthracyclin. Ví dụ, khi paclitaxel và doxorubicin được dùng cách nhau từ 15 đến 30 phút, nguy cơ suy tim sung huyết là 20%; nhưng nguy cơ này sẽ giảm xuống nếu thời gian dùng thuốc cách nhau tăng lên 4 đến 6 giờ. Độc tính trên tim được ghi nhận ở 7% đến 28% số bệnh nhân dùng phác đồ chứa cyclophosphamid. Cơ chế gây độc tính trên tim của cyclophosphamid còn chưa rõ ràng nhưng được cho rằng có liên quan đến rối loạn chức năng nội mạc và co thắt mạch vành, dẫn đến rối loạn chức năng thất trái, tiến triển thành viêm màng ngoài tim hoặc viêm cơ tim xuất huyết.

Kháng thể đơn dòng: Trastuzumab và pertuzumab là các kháng thể đơn dòng tái tổ hợp từ người điều trị hướng tới đích tác dụng là các thụ thể HER2. Các thuốc này được sử dụng trong điều trị ung thư vú, ung thư tụy và các ung thư khác dương tính với HER2. Khi kết hợp với các hóa trị liệu khác, thuốc này làm tăng đáng kể thời gian sống thêm toàn bộ và tỷ lệ đáp ứng khối u. Tần suất suy tim do trastuzumab dao động từ 3% đến 7% khi sử dụng đơn độc và lên đến 27% khi sử dụng phối hợp với các thuốc hóa trị liệu khác. Tỷ lệ độc tính trên tim cao nhất khi trastuzumab được dùng phối hợp với  anthracyclin. Các nghiên cứu cho thấy độc tính trên tim của trastuzumab không phụ thuộc vào liều tích lũy hoặc thời gian điều trị. Pertuzumab cũng gây bệnh cơ tim nhưng tỷ lệ xuất hiện thấp. Cần tạm ngừng thuốc này ít nhất 3 tuần nếu LVEF giảm <45% kèm theo mức giảm tuyệt đối ≥10% so với giá trị ban đầu. Có thể tiếp tục sử dụng pertuzumab nếu giá trị LVEF hồi phục ≥45%. Trong vòng 3 tuần, nếu không có cải thiện về chức năng tim thì cần ngừng thuốc vĩnh viễn.

Độc tính trên tim do trastuzumab liên quan đến ức chế protein HER2 và tín hiệu ErbB2 trong tế bào cơ tim, là các yếu tố cần cho sự tăng trưởng và sửa chữa của cơ tim. Việc ức chế các yếu tố này dẫn đến thiếu hụt ATP và ảnh hưởng đến sự tăng trưởng và sửa chữa của cơ tim. Độc tính trên tim liên quan đến trastuzumab có thể hồi phục khi ngừng thuốc hoặc xử trí phù hợp.

Việc xử trí rối loạn chức năng thất trái do trastuzumab hiện chưa được thống nhất. Nên đánh giá LVEF trước khi bắt đầu sử dụng thuốc và theo dõi định kỳ thông số này trong quá trình điều trị. Cần tạm ngừng trastuzumab ít nhất 4 tuần trong trường hợp tỷ lệ giảm tuyệt đối của LVEF ≥16% so với trước điều trị; hoặc khi LVEF thấp hơn giới hạn bình thường kèm theo LVEF giảm ≥10% so với trước điều trị. Có thể tiếp tục sử dụng thuốc nếu LVEF trở về giới hạn bình thường và độ giảm tuyệt đối ≤15% so với giá trị ban đầu trong vòng 4 đến 8 tuần. Nếu LVEF giảm kéo dài (>8 tuần) hoặc có trên 3 lần ngừng thuốc do độc tính, nên ngừng thuốc vĩnh viễn. Theo một lưu đồ điều trị, nếu giá trị LVEF <40%, nên ngừng sử dụng trastuzumab và đánh giá lại sau 3 tuần. Nếu kết quả đánh giá lại LVEF <40%, nên ngừng sử dụng thuốc và điều trị rối loạn chức năng thất trái bằng ức chế men chuyển và chẹn beta.

Bevacizumab là kháng thể đơn dòng tái tổ hợp từ người ức chế thụ thể VEGF, được sử dụng để điều trị nhiều loại ung thư bao gồm ung thư vú, ung thư buồng trứng, ung thư phổi và ung thư não. Bevacizumab có thể gây suy tim, huyết khối động mạch và tĩnh mạch và tăng huyết áp nặng. Biến cố trên tim thường gặp nhất trong các thử nghiệm lâm sàng là tăng huyết áp với tỷ lệ dao động từ 4% đến 35%. Độc tính trên tim do bevacizumab có nguyên nhân do ức chế VEGF dẫn đến giảm sản xuất nitric oxid, gây co mạch, tăng sức cản mạch ngoại vi, tăng huyết áp.

Thuốc ức chế tyrosine kinase:  Sunitinib và sorafenib là các thuốc ức chế tyrosine kinase, do đó ức chế thụ thể VEGF, yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGF) và thụ thể tế bào gốc (Kit). Hai thuốc này có hiệu quả trên ung thư biểu mô tế bào thận di căn và các loại ung thư khác; tuy nhiên cũng có thể gây độc tính trên tim. Các nghiên cứu cho thấy tần suất gặp rối loạn chức năng tâm thu thất trái và suy tim sung huyết tương ứng là 2,7% và 11%. Tăng huyết áp được ghi nhận ở 47% bệnh nhân điều trị với sunitinib. Sorafenib gây thiếu máu cục bộ cơ tim ở 3% bệnh nhân và gây tăng huyết áp với tỷ lệ 17% đến 43%. Độc tính trên tim của các thuốc này có liên quan đến tác dụng ức chế S6 kinase của ribosom. Sự ức chế này hoạt hóa yếu tố tiền apoptosis là Bcl-2 và cytochrom c, dẫn đến thiếu hụt ATP, mất tế bào cơ tim và rối loạn chức năng thất trái. Sorafenib ức chế RAF và BRAF kinase, liên quan đến sự sống của tế bào cơ tim. Ức chế RAF gây giãn mạch và giảm co bóp cơ tim, thúc đẩy chết theo chương trình và xơ hóa của tế bào cơ tim.

Nilotinib, dasatinib và imatinib là các thuốc ức chế tyrosine kinase được sử dụng cho bệnh nhân mới được chẩn đoán bệnh bạch cầu mạn dòng tủy với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính trong giai đoạn mạn tính. Dasatinib và imatinib còn được chỉ định trong bệnh bạch cầu cấp dòng lympho. Ba thuốc này đều có khả năng gây suy tim; trong đó nilotinib và dasatinib liên quan đến kéo dài khoảng QT; còn imatinib liên quan đến phù và rối loạn chức năng thất trái. Cơ chế gây độc tính trên tim bao gồm ức chế Ab1/Arg, thụ thể PDGF và c-kit. Dasatinib cũng nhắm đến họ Src của tyrosine kinase không có thụ thể, gây ứ dịch và tràn dịch màng ngoài tim.

Theo dõi bệnh nhân

Theo dõi chức năng tim được khuyến cáo cho tất cả các bệnh nhân trước khi bắt đầu sử dụng hóa trị liệu. Bệnh nhân sử dụng  anthracyclin và trastuzumab cần khám tim mạch trước khi điều trị; đánh giá lại vào tháng thứ 3, 6 và 9 trong quá trình điều trị; tháng thứ 12 và 18 sau khi bắt đầu điều trị. Bệnh nhân đang điều trị cần được tư vấn về lợi ích của việc giảm nguy cơ tim mạch thông qua kiểm soát huyết áp, ngừng hút thuốc, giảm lipid và điều chỉnh lối sống. Huyết áp mục tiêu 140/90 mmHg được khuyến cáo cho hầu hết các bệnh nhân; với bệnh nhân đái tháo đường hoặc bệnh thận mạn, khuyến cáo huyết áp mục tiêu là 130/80 mmHg.

Tăng huyết áp do bevacizumab nên được xử trí bằng thuốc ức chế men chuyển và chẹn kênh calci nhóm dihydropyridin. MRI vẫn là tiêu chuẩn vàng để đánh giá chức năng thất trái, nhưng chi phí cao. Troponin là chỉ điểm sinh học hiệu quả giúp phát hiện sớm độc tính trên tim, trước khi có giảm LVEF. Khuyến cáo theo dõi định kỳ LVEF để xác định độc tính trên tim, nhưng chưa có khuyến cáo về tần suất của việc theo dõi. Phối hợp thuốc ức chế men chuyển và chẹn beta được khuyến cáo sử dụng trên bệnh nhân có rối loạn chức năng thất trái. Theo dõi định kỳ điện tâm đồ và điện giải được khuyến cáo ở bệnh nhân có nguy cơ kéo dài khoảng QT. Độc tính trên tim của nhiều thuốc (ngoại trừ anthracyclin) có thể hồi phục được. Nên tránh sử dụng đồng thời các thuốc có độc tính trên tim và cần phát hiện sớm các rối loạn chức năng tim không có triệu chứng. Chức năng tim cần được tầm soát trước điều trị cũng như trong quá trình điều trị và cần có các biện pháp phù hợp để xử trí các độc tính này.

Kết luận

Nhiều hóa trị liệu có độc tính trên tim và việc sử dụng các thuốc này yêu cầu giám sát chặt chẽ và tư vấn cho bệnh nhân. Dược sĩ có vai trò quan trọng trong rà soát đơn thuốc với các thuốc cần hiệu chỉnh liều. Dược sĩ có thể giúp phát hiện độc tính trên tim thông qua các dấu hiệu và triệu chứng của suy tim, tư vấn cho người bệnh khám lại để thực hiện các xét nghiệm chuyên khoa phù hợp.