Digoxin là glycosid tim được chiết tách từ cây dương địa hoàng tía. Năm 1785, nhà hóa học, thực vật học và vật lý học người Anh, William Withering đã công bố kết quả nghiên cứu của mình về khả năng sử dụng cây Digitalis purpurea để điều trị phù do tim (suy tim sung huyết). Tuy đã được sử dụng trên lâm sàng trong thời gian dài, nhưng Cơ quan quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) chỉ phê duyệt chỉ định điều trị suy tim cho digoxin vào những năm cuối của thập niên 90. Một chỉ định khác được FDA công nhận là điều trị rung nhĩ. Trên lâm sàng, digoxin còn được sử dụng ngoài chỉ định được phê duyệt (off-label) trong điều trị loạn nhịp nhanh của thai nhi, nhịp nhanh trên thất, tâm phế mạn và tăng áp phổi.

Cơ chế tác dụng của thuốc dựa trên khả năng ức chế bơm Na⁺-K⁺-ATPase, tăng trao đổi natri­calci; làm tăng nồng độ calci nội bào, dẫn đến tăng co bóp cơ tim. Digoxin cũng có các đặc tính cường phó giao cảm. Do làm tăng trương lực phế vị ở nút xoang nhĩ và nút nhĩ thất, digoxin làm chậm nhịp và dẫn truyền nhĩ thất.  Bảng 1  tóm tắt một số đặc tính dược lý quan trọng của digoxin.

Mặc dù đã được tìm thấy từ tương đối lâu, nhưng việc sử dụng digoxin trong thực hành bị hạn chế bởi một số yếu tố bao gồm phạm vi điều trị hẹp, yêu cầu giám sát chặt chẽ, có nhiều tác dụng không mong muốn và khả năng tương tác với nhiều thuốc. Tuy vậy, digoxin vẫn có vai trò nhất định trong điều trị suy tim, rung nhĩ và còn được sử dụng trong một số trường hợp khác ngoài chỉ định được phê duyệt. Với những chỉ định này, digoxin được coi như một liệu pháp thay thế hơn là lựa chọn đầu tay.

Theo các hướng dẫn điều trị hiện nay, digoxin có thể được sử dụng để bổ sung cùng chẹn beta hoặc thuốc ức chế men chuyển/ chẹn thụ thể AT1 trong kiểm soát suy tim sung huyết. Digoxin làm chậm nhịp tim và giảm bệnh suất ở bệnh nhân rung nhĩ. Thuốc chủ yếu được sử dụng như một liệu pháp điều trị bổ sung cho bệnh nhân rung nhĩ có nhịp tim không được kiểm soát hoàn toàn bằng chẹn beta. Nhờ tác dụng co cơ dương tính, digoxin có thể có tác dụng trong trường hợp tăng áp động mạch phổi, tuy nhiên cần có thêm nghiên cứu để đánh giá những tác động lâu dài của digoxin với nhóm bệnh nhân này.

Digoxin và suy tim

Suy tim sung huyết là một dạng suy giảm chức năng tim liên quan đến giảm co bóp cơ tim, giãn tâm thất/áp lực đổ đầy tim hoặc cả hai yếu tố trên. Trong suy tim sung huyết, co bóp của tim giảm, làm giảm cung lượng tim. Digoxin có hiệu quả trên bệnh nhân suy tim sung huyết nhờ đặc tính co cơ dương tính. Mặc dù các nghiên cứu đã chỉ ra rằng digoxin làm giảm tỷ lệ nhập viện và cải thiện triệu chứng của suy tim, khả năng làm giảm tỷ lệ tử vong của thuốc vẫn chưa được chứng minh.

Vai trò của digoxin trong điều trị suy tim đã được đánh giá trong nhiều nghiên cứu lâm sàng. Trong một nghiên cứu mù đôi có kiểm soát về việc sử dụng digoxin trong điều trị suy tim sung huyết, bệnh nhân có suy giảm chức năng cơ tim được lựa chọn ngẫu nhiên để dùng digoxin hoặc placebo trong vòng 7 tuần. Nhóm bệnh nhân dùng placebo có tình trạng bệnh xấu đi nhanh hơn nhiều so với nhóm dùng digoxin. Chức năng của tim, lượng giá thông qua phân suất tống máu, được cải thiện rõ rệt ở nhóm bệnh nhân dùng digoxin. Nhiều thử nghiệm lâm sàng khác cũng cho thấy tác dụng co cơ dương tính của digoxin có hiệu quả trong kiểm soát suy tim sung huyết.

Theo hướng dẫn kiểm soát suy tim của Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ/Hội Tim Hoa Kỳ năm 2013 (ACCF/AHA), digoxin cải thiện các triệu chứng, chất lượng cuộc sống và dung nạp gắng sức ở bệnh nhân suy tim ở mức độ nhẹ và trung bình, không phụ thuộc vào nhịp nền của bệnh nhân (nhịp xoang nhĩ bình thường hay rung nhĩ). Do đó, digoxin có thể được xem như một liệu pháp điều trị bổ sung cho bệnh nhân có các triệu chứng suy tim dai dẳng dù đã điều trị với thuốc ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể AT1 hay các thuốc chẹn beta. Digoxin còn có thể được sử dụng cho các bệnh nhân suy tim giai đoạn C (bệnh tim cấu trúc có các triệu chứng suy tim trước đây hoặc hiện có) hay suy tim giai đoạn D (triệu chứng suy tim lúc nghỉ và tái nhập viện dù đã được điều trị). Bệnh nhân suy tim không nên sử dụng digoxin mà không dựa trên nền thuốc ức chế men chuyển hoặc chẹn beta. Mặc dù digoxin được kê đơn cho bệnh nhân suy tim và rung nhĩ, khi dùng đồng thời với thuốc chẹn beta, digoxin thường có hiệu quả hơn trong kiểm soát đáp ứng tâm thất, đặc biệt là khi gắng sức.

Liều khởi đầu của digoxin là 0,125 mg đến 0,25 mg uống hàng ngày. Cần hiệu chỉnh liều dựa trên chức năng thận và tuổi của bệnh nhân (bảng 1). Nồng độ đích cần đạt của digoxin trong huyết thanh với bệnh nhân suy tim dao động từ 0,5 ng/mL đến 0,9 ng/mL.

Tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong của suy tim

Digoxin có tác dụng làm giảm các triệu chứng của suy tim. Tác dụng của thuốc trên tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong của suy tim cũng được đánh giá.

Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi có đối chứng giả dược đã được thực hiện để đánh giá tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân suy tim với phân suất tống máu của thất trái <0,45 và được điều trị bằng digoxin. Không có sự khác biệt về đặc điểm bệnh nhân tại thời điểm khởi đầu điều trị giữa các nhóm, các bệnh nhân được theo dõi với thời gian trung bình 37 tháng. Tiêu chí đánh giá chính là tỷ lệ tử vong; tiêu chí đánh giá phụ của nghiên cứu là tiêu chí gộp tử vong do nguyên nhân tim mạch, tử vong do suy tim tiến triển và nhập viện do các nguyên nhân khác (ngộ độc digoxin).

Kết quả phân tích theo dự định điều trị cho thấy có 1181 ca tử vong trong nhóm sử dụng digoxin và 1194 ca tử vong trong nhóm dùng giả dược (34,8% so với 35,1%, 95% CI 0,91- 1,07, p=0,8 [khác biệt không có ý nghĩa thống kê]). Số bệnh nhân nhập viện trong nhóm dùng digoxin ít hơn nhóm dùng giả dược (tương ứng 910 và 1180 bệnh nhân; tỷ suất nguy cơ 0,72, 95% CI 0,66-0,79, p<0,001). Nguy cơ trên tiêu chí gộp tử vong do suy tim tiến triển hoặc nằm viện thấp hơn ở nhóm điều trị bằng digoxin (1041 và 1291, p<0,001). Kết quả nghiên cứu cho thấy digoxin không có tác động trên tử vong chung, nhưng làm giảm rõ rệt nguy cơ nhập viện do suy tim tiến triển.

Digoxin và rung nhĩ

Rung nhĩ là một dạng rối loạn nhịp tim phổ biến, trong đó xuất hiện các xung điện bất thường trong tim, làm tim co bóp không nhịp nhàng và không hiệu quả. Điều này dẫn đến ứ đọng máu trong tim, gia tăng khả năng xuất hiện huyết khối, có thể gây ra hậu quả nghiêm trọng như nhồi máu cơ tim hay đột quỵ. Rung nhĩ có thể được kiểm soát bằng các thuốc ảnh hưởng đến nhịp hoặc nhịp điệu của tim. Digoxin có hiệu quả trong điều trị rung nhĩ do tác dụng kiểm soát nhịp tim.

Một nghiên cứu lâm sàng bắt chéo, mù đôi và ngẫu nhiên đa trung tâm đánh giá hiệu quả của việc sử dụng digoxin so với giả dược đã được thực hiện trên 43 bệnh nhân rung nhĩ kịch phát. Bệnh nhân đều ≥18 tuổi, có một hoặc nhiều đợt rung nhĩ tự chấm dứt mỗi tháng. Tiêu chí đánh giá của nghiên cứu là thời gian đến khi xuất hiện một hoặc hai đợt rung nhĩ được ghi lại bằng thiết bị giám sát điện tim trên bệnh nhân. Thời gian trung bình giữa hai đợt rung nhĩ là 13,5 ngày ở nhóm dùng placebo và 18,7 ngày ở nhóm dùng digoxin (p<0,05). Thời gian trung bình của một đợt rung nhĩ là 3,5 ngày đối với nhóm dùng giả dược so với 5,4 ngày ở nhóm dùng digoxin (p<0,05). Nhịp thất trung bình trong một đợt rung nhĩ tương ứng là 138±32 nhịp/phút và 125±35 nhịp/phút ở nhóm dùng placebo và nhóm dùng digoxin (p<0,01). Kết quả cho thấy digoxin giúp giảm tần suất xuất hiện các đợt rung nhĩ với mức độ tương đối hạn chế, chủ yếu do giảm nhịp thất hơn là tác dụng chống loạn nhịp.

Một nghiên cứu thuần tập hồi cứu thực hiện gần đây trên 122465 bệnh nhân mới được chẩn đoán rung nhĩ (độ tuổi trung bình là 72) cho thấy tỷ lệ tử vong tích lũy cao hơn trong nhóm điều trị bằng digoxin so với nhóm không được điều trị (p<0,001). Sử dụng digoxin trở thành yếu tố độc lập ảnh hưởng đến nguy cơ tử vong sau khi đã loại bỏ các yếu tố nhiễu khác như tuổi, chức năng thận, tuân thủ điều trị và tiền sử mắc các bệnh tim mạch khác. Tác động bất lợi trên tử vong của digoxin trong rung nhĩ cần được nghiên cứu thêm.

Theo hướng dẫn của ACCF/AHA, kết quả lâm sàng liên quan đến triệu chứng là tương tự nhau cho dù rung nhĩ có được kiểm soát bằng nhịp hoặc nhịp điệu hay không. Mặc dù hai cách tiếp cận này tương đương nhau trong viêc giảm nhẹ triệu chứng, liệu pháp kiểm soát nhịp điệu làm tăng sức bền với các test gắng sức. Digoxin là một trong những thuốc được dùng để kiểm soát nhịp tim (được coi là kiểm soát đạt yêu cầu khi đáp ứng tâm thất đạt 60 đến 80 nhịp/phút lúc nghỉ và 90 đến 115 nhịp/phút với các test gắng sức trung bình). Thuốc đầu tay trong kiểm soát nhịp tim bao gồm diltiazem, verapamil, esmolol và các thuốc chẹn beta khác. So với digoxin, các thuốc này được ưu tiên khuyến cáo sử dụng hơn và có bằng chứng rõ ràng hơn về hiệu quả. Digoxin không được coi là thuốc điều trị đầu tay do phạm vi điều trị hẹp (yêu cầu theo dõi chặt chẽ) và có nhiều tương tác thuốc. Bệnh nhân có nguy cơ ngộ độc digoxin cao (suy thận, người cao tuổi, có nhiều tương tác với digoxin) cần được theo dõi thường xuyên hơn so với các bệnh nhân trẻ, không có các bệnh mắc kèm hoặc không dùng đồng thời nhiều thuốc.

Digoxin và tăng áp động mạch phổi

Tăng áp động mạch phổi là bệnh lý tiến triển trong đó lưu lượng máu qua động mạch phổi bị hạn chế dẫn đến tăng sức cản của mạch phổi, hậu quả cuối cùng là gây suy tim phải. Tăng áp động mạch phổi được định nghĩa là áp lực động mạch phổi >25 mmHg khi nghỉ hoặc >30 mmHg khi gắng sức. Hiện tại, các lựa chọn điều trị cho tăng áp động mạch phổi bao gồm liệu pháp hỗ trợ và phối hợp với các thuốc như digoxin, lợi tiểu, warfarin và chẹn kênh calci (CCB).

Tăng áp động mạch phổi thường liên quan đến hoạt hóa giao cảm, do vậy digoxin có thể được sử dụng do đặc tính hủy giao cảm thần kinh của thuốc này. Các hướng dẫn điều trị tăng áp động mạch phổi hiện tại đề cập ngắn gọn đến việc sử dụng digoxin do hiệu quả của thuốc trên cung lượng tim và nồng độ noradrenalin lưu hành trong tuần hoàn. Do đó, việc sử dụng digoxin cho bệnh nhân tăng áp động mạch phổi cần dựa trên quyết định của bác sĩ lâm sàng. Sử dụng digoxin trong điều trị tăng áp động mạch phổi chưa được nghiên cứu đầy đủ trên lâm sàng, đồng thời cơ chế tác dụng vẫn chưa được sáng tỏ hoàn toàn. Cho đến thời điểm hiện tại, chưa một nghiên cứu lâm sàng tiến cứu ngẫu nhiên nào được thực hiện để trả lời câu hỏi này.

Cảnh báo và thận trọng

Bệnh nhân block nhĩ thất hoặc block xoang không được dùng digoxin khi chưa đặt máy tạo nhịp. Cần thận trọng khi phối hợp digoxin với các thuốc có khả năng làm giảm chức năng phát xung của nút xoang hoặc nút nhĩ thất (như chẹn beta, chẹn calci không phải nhóm dihydropyridin). Digoxin còn có nhiều tương tác thuốc khác được liệt kê trong bảng 2. Bác sĩ cần nắm chắc các tương tác này, giám sát độc tính digoxin, thường xuyên theo dõi nồng độ thuốc trong máu trong quá trình điều trị.

Nếu sử dụng với sự giám sát chặt chẽ về liều lượng và các yếu tố có thể làm thay đổi chuyển hóa thuốc, digoxin được dung nạp tốt ở bệnh nhân suy tim. Các tác dụng không mong muốn xuất hiện chủ yếu khi digoxin được dùng với liều cao, đặc biệt ở bệnh nhân cao tuổi, và cần lưu ý rằng sử dụng liều cao digoxin thường không đem lại thêm lợi ích lâm sàng.

Các tác dụng không mong muốn chính của digoxin (bảng 3) bao gồm loạn nhịp tim (mất nhịp và ngừng tim), các triệu chứng trên tiêu hóa (buồn nôn, nôn, chán ăn) và các triệu chứng thần kinh (rối loạn thị giác, mất phương hướng, chóng mặt). Mặc dù ngộ độc digoxin thường xuất hiện khi nồng độ trong huyết thanh >2 ng/mL, tình trạng ngộ độc vẫn có thể xảy ra ở nồng độ thấp hơn, đặc biệt khi có rối loạn điện giải như xảy ra đồng thời hạ kali và tăng magnesi máu.

Độc tính digoxin

Do có phạm vi điều trị hẹp, ngộ độc digoxin xảy ra khá thường xuyên. Các biểu hiện lâm sàng của ngộ độc digoxin cấp bao gồm loạn nhịp, chán ăn, chóng mặt và tăng kali máu. Ngộ độc digoxin mạn tính có biểu hiện tương tự, ngoài ra có thêm biểu hiện quầng thâm mắt, bất thường phân biệt màu xanh - vàng, mất thị lực, hôn mê (bảng 3). Kháng thể đặc hiệu của digoxin (DigiFab) đươc sử dụng để điều trị ngộ độc digoxin. DigiFab liên kết với digoxin tự do, tạo thành một phức hợp được thải trừ qua thận, do đó làm giảm nồng độ digoxin trong huyết thanh.

Kết luận

Việc sử dụng digoxin ngày càng hạn chế do phạm vi điều trị hẹp và yêu cầu giám sát chặt chẽ. Thuốc có thể gây ra nhiều tác dụng không mong muốn và có nhiều tương tác thuốc. Mặc dù vậy, digoxin vẫn còn có vai trò nhất định trong điều trị suy tim, rung nhĩ và còn được sử dụng ngoài phạm vi cấp phép  (off-label). Thuốc được coi là liệu pháp điều trị bổ sung hơn là lựa chọn đầu tay cho bệnh nhân.