Tổn thương gan do thuốc (DILI; còn gọi là độc tính trên gan do thuốc - drug-induced hepatotoxicity)được gây ra do thuốc (thuốc kê đơn hoặc OTC), các chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược, hoặc các chất ngoại lai khác (xenobiotic) dẫn tới bất thường trong xét nghiệm về gan hoặc rối loạn chức năng gan không giải thích được bằng các nguyên nhân khác. Có 2 loại DILI: nội tại và đặc ứng. DILInội tại là độc tính trên gan do thuốc có thể dự đoán trước và liên quan đến liều (ví dụ:paracetamol); DILIđặc ứng ít xảy ra hơn, ít liên quan đến liều và có các biểu hiện đa dạng hơn.

Khó xác định chính xác tỷ lệ mắc DILI do các thử nghiệm lâm sàng trước khi thuốc được lưu hành trên thị thường không đủ hiệu lực để phát hiện các DILI đặc ứng. Tỷ lệ mắc DILI hàng năm được ước tính khoảng 10 đến 15 trong 10.000đến 100.000 người sử dụng thuốc kê đơn. Theo đó, mỗi năm có khoảng 44.000 người Mỹ mắc DILI,gây tổn hại về sức khỏe người bệnh và gia tăng chi phí y tế.Tỷ lệ này được dự đoán sẽ gia tăng do việc sử dụng rộng rãicác chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược. Trong 2000 trường hợp suy gan cấp (acute liver failure - ALF) ở Mỹ mỗi năm, số ca liên quan đến thuốc chiếm >50%, với 37% số ca liên quan đến paracetamol và 13%số ca do các phản ứng có hại đặc ứng của thuốc.

Cơ chế của DILI

DILI được cho rằng có thể xảy ra theo một số cơ chế khác nhau.Trong đó cósuy giảm trực tiếp về cấu trúc (ví dụ rối loạn chức năng ty thể) và chức năng toàn vẹn của gan;hình thành chất chuyển hóa làm thay đổi cấu trúc và chức năng tế bào gan;hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính liên kết với protein ở gan,hình thành sản phẩm thuốc-protein có tính kháng nguyên là mục tiêu tấn công của hệ thống miễn dịch củacơ thể (giả thuyết bán kháng nguyên); và sự khởi đầu đáp ứng quá mẫn toàn thân (ví dụ: dị ứng thuốc) gây tổn thương gan.

Các thuốc liên quan đến DILI

Trên 60% trường hợp DILI liên quan đến kháng sinh và thuốc chống động kinh. Các hướng dẫn lâm sàng về DILI đặc ứng của Trường môn Tiêu hóa Hoa Kỳ (American College of Gastroenterology-ACG)đã xác định các thuốc phổ biến nhất và được mô tả chi tiết liên quan đến DILI cũng như loại tổn thương gan (bảng 1).

 Bảng 1: Các thuốc và nhóm thuốc liên quan đến DILI và loại tổn thương gan

LiverTox (https://livertox.nih.gov) là cơ sở dữ liệu về lâm sàng và nghiên cứu được phát triển bởi nhóm nghiên cứu hỗn hợp thuộc Viện các bệnh Đái tháo đường, Tiêu hóa và Thận Hoa Kỳ, Thư viện Y khoa Hoa Kỳ và Mạng lưới nghiên cứu tổn thương gan do thuốc (DILIN) nhằm cung cấp những thông tin lâm sàng cập nhật, toàn diện về DILI. LiverTox chứa thông tin tổng quan về các thuốc (tính chất hóa học, chỉ định, liều khuyến cáo, và tần suất sử dụng), mô tả về loại và diễn biến quá trình tổn thương gan, tiền sử ca bệnh kèm kết quả xét nghiệm và các tài liệu tham khảo. Dược sĩ nên thường xuyên tham khảo LiverTox để cập nhật những thông tin mới nhất về DILI do có nhiều thay đổi về tóm tắt đặc tính của các thuốc và các báo cáo được công bố liên quan đến độc tính tiềm tàng trên gan của các thuốc. Một danh sách tham khảo khác về thuốc là DILIrank, bao gồm thông tin về 1036 thuốc được FDA phê duyệt và được phân loại theo nguy cơ DILI tiềm tàng. Ngoài ra, FDA đã xây dựng phần mềm eDISH (đánh giá độc tính trên gan nghiêm trọng do thuốc) để rà soát số lượng lớn các đối tượng tham gia các thử nghiệm lâm sàng về những dấu hiệu của DILI (ví dụ: tăng ALT trong huyết thanh hoặc bilirubin toàn phần).

Tổn thương gan do các chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược

Số trường hợp DILI do các chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dượccó sự gia tăng đáng kể. Dữ liệu từ nghiên cứu DILIN cho thấymức tăng từ 7% đến 20% từ năm 2004 đến năm 2013. Các các chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược phổ biến nhất liên quan đến DILI tại Mỹ là các chế phẩm bổ sung trongtập luyện thể hình và giảm cân. Các chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược trong tập luyện thể hình gây vàng da kéo dài, nhưng không gây tử vong, trên nam giới khỏe mạnh. Các chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dượcngoài tập luyện thể hình gây DILI tế bào gan chủ yếu ở những phụ nữ trung niên và nhiều khả năng hơn dẫn tới tử vong (trong 13%) hoặc cần có chỉ định ghép gan. Khác với các thuốc kê đơn và không kê đơn chứa các thành phần có hoạt tính và không hoạt tính được phân loại rõ ràng, thành phần của các chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược thường rất dao động (khác nhau về hiệu lực của thành phần có hoạt tính, tạp chất). Các sản phẩm này cũng thiếu sự giám sát, quản lý, gây khó khăn trong việc đánh giá DILI. Một số chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dượcliên quan đến DILI và phản ứng lặp lại sau khi tái sử dụng sản phẩm bao gồm sản phẩm chiết xuất từ trà xanh, các glycosid từ phan tả diệp, rau má (Centella asiatica), cây Hoàng liên lớn, vỏ hạt mã đề (isabgol) và Venencapsan.

Yếu tố nguy cơ

Tuy hiếm gặp nhưng một số yếu tố đã được xác định có thể làm tăng nguy cơ xuất hiệnDILItrên bệnh nhân. Các yếu tố nguy cơ thuộc về người bệnh bao gồm di truyền, tuổi (cao tuổi hoặc trẻ tuổi), giới tính (nữ), chủng tộc, phụ nữ có thai, dinh dưỡng kém, hệ vi sinh vật đường ruột, tình trạng hormon, béo phì, đái tháo đường, các bệnh mắc kèm bao gồm bệnh gan hoặc HIV, và các chỉ định điều trị (ví dụ: viêm gan virus C). Các yếu tố thuộc về môi trường có thể làm tăng nguy cơ DILI bao gồm hút thuốc, sử dụng đồ uống có cồn, có các đợt viêm hoặc nhiễm khuẩn.

Các yếu tố liên quan đến thuốc có thể góp phần gây tiến triển DILI bao gồm liều dùng hàng ngày (ví dụ >50 mg/ngày), đặc tính chuyển hóa thuốc (thuốc được chuyển hóa càng mạnh thì nguy cơ càng cao), tác dụng chung của nhóm thuốc và tình trạng mẫn cảm chéo (đã được ghi nhận với các thuốc chống co giật), tương tác thuốc hoặc sử dụng đồng thời nhiều thuốc. Liều hàng ngày >50-100 mg của các thuốc có tính thân dầu cao (ví dụ hệ số phân tán octanol-nước ≥3) tỏ ra có khả năng gây DILI cao hơn so với liều dùng <50 mg/ngày của các thuốc ít thân dầu. Liều cao có thể dẫn tới gia tăng nồng độ của thuốc hoặc dẫn chất chuyển hóa tại gan, các thuốc có tính thân dầu cao có thể chuyển hóa nhiều hơn, điều này dẫn tới hình thành liên kết đồng hóa trị với các bán kháng nguyên tạo ra đáp ứng miễn dịch bất lợi trên các cá thể nhạy cảm. Viêm gan tự miễn do thuốc xảy ra phổ biến hơn với các thuốc chuyển hóa mạnh qua gan. 90% số trường hợp suy gan cấp xảy ra ở những bệnh nhân dùng thuốc với liều ≥50 mg/ngày. Hơn nữa, các thuốc được chuyển hóa qua CYP2C9 hoặc CYP2C19 tỏ ra có liên quan đến gia tăng nguy cơ DILI hơn các thuốc được chuyển hóa qua CYP3A hoặc CYP2D6.

Đánh giá nguyên nhân

DILI được chẩn đoán theo phương pháp loại trừ dựa trên thu thập đầy đủ thông tin về bệnh sử, bao gồm các thuốc kê đơn, thuốc không kê đơn vàcác chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược đã được sử dụng, kết quả các xét nghiệm, chẩn đoán hình ảnh thăm dò chức năng gan/đường mật và sinh thiết gan khi có chỉ định. Tăng ALT không kèm theo dấu hiệu rối loạn chức năng gan không được coi là nghiêm trọng do gan thường xuyên thích nghi và trở nên dung nạp với thuốc. Để thích nghi, việc liên tục phơi nhiễm với thuốc (ví dụ khi sử dụng các thuốc hạ lipid máu nhóm statin) dẫn đến bình thường hóa hoặc ổn định các enzym gan. Khi tiến hành đánh giá các thuốc bệnh nhân đã sử dụng, cầnxây dựng một khung thời gian chính xác liên quan đến việc sử dụng các thuốc và thời gian khởi phát cũng như diễn biến của cácbất thường liên quan đến các chỉ số xét nghiệmchức năng gan. Mặc dù thời gian khởi phát các dấu hiệu và triệu chứng của DILI có thể dao động, đa số các trường hợp đều xảy ra trong 6 tháng đầu sau khi phơi nhiễm với thuốc.

Các tình trạng bệnh khác cũng cần được cân nhắc để loại trừ bao gồm viêm gan virus (viêm gan virus A, B, C và có thể cả viêm gan virus E) và các tình trạng nhiễm virus khác (cytomegalovirus, Epstein-Barr hoặc Herpessimplex), viêm gan tự miễn, tổn thương gan do thiếu máu cục bộ, hội chứng Budd-Chiari (tắc nghẽn có hoặc không hình thành huyết khối tĩnh mạch ra khỏigan), bệnh Wilson (bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường gây rối loạn chuyển hóa đồng). Thông thường, sinh thiết gan là không cần thiết vì việc này thường không hướng đến chẩn đoán xác định DILI. DILI tắc mật cần thời gianhồi phục dài hơn so với DILI tổn thương tế bào gan. ALT có thể giảm rõ rệt trong vòng 30-60 ngày sau khi ngừng thuốc nghi ngờ trong trường hợp DILI tổn thương hoại tử tế bào gan, trong khi ở DILI loại tắc mật, alkalin phosphatase (ALP) và bilirubin huyết thanh có thể giảm đáng kể trong khoảng thời gian lên tới 180 ngày.

Các tiêu chuẩn hóa sinh lâm sàng để xác định sự xuất hiện DILI bao gồm ít nhất một trong các tiêu chí sau: ALT tăng ≥5 lần ULN (giới hạn bình thường trên); ALP tăng ≥2 lần ULN; và ALT tăng ≥3 lần ULN kèm theobilirubin tăng >2 lần ULN. Giá trị R được sử dụng để xác định loại tổn thương gan:R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN). R≥5 phản ánh tổn thương tế bào gan; R <2 tương ứng với tổn thương tắc mật;trong khi 2< R <5 thể hiện tổn thương tế bào gan và tắc mật hỗn hợp. Cần lưu ý, loại tổn thương và các biểu hiện lâm sàng có thể thay đổiđối với cùng một thuốc.

Mặc dù tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán DILI đặc ứng hiện chủ yếu dựa vào sự đồng thuận ý kiến của các chuyên gia, có thể sử dụng một số công cụ hỗ trợ trong việc đánh giá như thang RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assesment Method), được phát triển bởi Hội đồng các tổ chức quốc tế về khoa học y học (CIOMS) hoặc thang đánh giá M&V (Maria and Victorino). Dựa trên số điểm được tính theo thang RUCAM, khả năng biến cố gây ra do thuốc được phân loại như sau: <0,loại trừ nguyên nhân do thuốc; 1-2, ít có khả năng; 3-5, có thể; 6-8, có khả năng; và >8, có khả năng cao. Thang RUCAM được sử dụng rộng rãi bởi các nhà lâm sàng, Công ty Dược và các cơ quan quản lý để đánh giá nguy cơ DILI. Thang M&V (còn được biết đến là Thang Chẩn đoán Lâm sàng - Clinical Diagnostic Scale) là một phiên bản biến đổi của thang CIOMS/RUCAM, có một số hạn chế như tập trung vào các đặc điểm quá mẫn của DILI,phụ thuộc ý kiến của một số ít chuyên gia, ít chính xác trong các trường hợp không điển hình hoặc có thời gian tiềm tàng kéo dài, vàítcó mức độ tương đồngvới thang CIOMS/RUCAM. Bản điện tử của các công cụ đánh giá này hiện có trên trang webLiverTox. Các hướng dẫn thực hành lâm sàng về DILI cho rằng ý kiến đồng thuận giữa các chuyên gia (dựa trên đánh giá toàn diện về các nguyên nhân có thể gây độc tính trên gan) là tiêu chuẩn vàng để xác định mối quan hệ nhân quả, nhưng về khía cạnh thực hành, phương pháp này không được sử dụng rộng rãi và chưađược khuyến cáo trong thực hành lâm sàng. Do đó, phương pháp được lựa chọn để đánh giá mối quan hệ nhân quả trong trường hợp nghi ngờ DILI là thang CIOMS/RUCAM.

Điều trị

Điểm quan trọng nhất đểkiểm soát DILI là loại bỏ tác nhân gây bệnh sớm nhất có thể. Mặc dù chưa được chứng minh, sự ngừng thuốc nhanh chóng được cho rằng có thể giảm thiểu tiến triển thànhsuy gan cấp. Corticoisteroid có hiệu quả trongtrường hợp viêm gan do rượu và viêm gan tự miễn, tuy nhiên chưa được nghiên cứu đầy đủ đối với DILI. Tuy vậy, các thuốc này vẫn được khuyến cáo trong xử trí viêm gantương tự cơ chếtự miễn do thuốcbao gồmngừng thuốc và sử dụng corticoisteroid. Liệu pháp corticosteroid cũng có thể được cân nhắc nếu các kết quả xét nghiệm bất thường không hồi phục sau 6-8 tuần, đặc biệt nếu thuốc nghi ngờ có liên quan đến cơ chế miễn dịch của DILI.

N-acetylcystein (NAC) đã được sử dụng trong điều trị độc tính do paracetamol, nhưng vai trò của nó đã được mở rộng cả trong trường hợp DILI do nguyên nhân ngoàiparacetamol. Theo các hướng dẫn thực hành lâm sàng của ACG, NAC có thể được cân nhắc trên bệnh nhân người lớn có suy gan cấp giai đoạn sớm, nhưng không được khuyến cáo trên trẻ em có DILI nặng do tỷ lệ sống thấp hơn ở bệnh nhân suy gan cấp do nguyên nhân ngoài paracetamol. Tổng quan dựa trên dữ liệu được công bố từ năm 2003 đến 2012 cho thấy NAC có hiệu quả cho bệnh nhân suy gan cấp do nguyên nhân ngoàiparacetamolcó hôn mê độ Ivàđộ II, đồng thời không khuyến cáo việc sử dụng thuốc này thường quy. Một tổng quan hệ thống về sử dụng NACtrong DILI do nguyên nhân ngoàiparacetamol hiện đang được thực hiện. NAC không được FDA phê duyệt cho chỉ định điều trị suy gan cấp do nguyên nhân ngoàiparacetamol.

Acid ursodeoxycholic đã được sử dụng để xử trí DILI có tắc mật; tuy nhiên, dữ liệu hỗ trợ cho việc sử dụng này còn hạn chế. Carnitin được dùng trong tổn thương gan do valproat. Các sản phẩm có nguồn gốc tự nhiên như silymarin, resveratrol, curcumin và ginkgo đang được đánh giá về hiệu quả bảo vệ gan, mặc dù dữ liệu chỉ ở mức sơ bộ ban đầu. Liệu pháp thay thế huyết tương, tái tuần hoàn sử dụng các chất hấp phụ phân tử, tách huyết tương phân đoạn và hấp phụ hiện được áp dụng trong điều trị suy gan cấp.

Tiên lượng

Luật Hy (Hy’s law) đề cập tới khả năng suy gan cấp do phơi nhiễm với một thuốc có độc tính trên gan. Theo đó, cứ 10 bệnh nhân có vàng da thứ phát tiến triển sau tổn thương tế bào gan trong một thử nghiệm lâm sàng,một bệnh nhân sẽ có suy gan cấpkèm theo rối loạn đông máu hoặcbệnh não gan. Hơn nữa, Temple’s Corollary cho rằng cứ 10 trường hợp có tăng ALT >10 lần ULN trong một thử nghiệm lâm sàng, sẽ có 1 trường hợp tuân theo luật Hy. FDA đã đưa ra định nghĩa về nguy cơ tiến triển DILI nặng dựa trên luật Hy trong Hướng dẫn cho Công ty Dượcnghiên cứu lâm sàng trước khi thuốc được lưu hành trên thị trường về tổn thương gan do thuốc.

DILI, là nguyên nhân hàng đầu dẫn tới suy gan cấp tại Hoa Kỳ, nhiều hơn cả viêm gan virus. Loại DILI có ảnh hưởng tới kết quả điều trị. Tổn thương gan doparacetamol có tiên lượng tốt hơn và khoảng thời gian tổn thương tự hồi phục nhanh hơn do khả năng tái tạo tế bào gan nhanh hơn so với DILI đặc ứng tương ứng với tỷ lệ ghép gan là 9%, với tỷ lệ sống sót ngắn hạn sau tổn thương gan là 70%.DILIcó tổn thương cấp tính tế bào gan là dạng phổ biến nhất của DILI đặc ứng, chiếm khoảng 90% tổng số ca, và chiếm tới 10-50% số ca tử vong. Tỷ lệ tử vong lên tới 60-80% trongsuy gan cấp thứ phát do DILI đặc ứng nếu không được ghép gan.

Tỷ lệ tiến triển thành DILI mạn tính có xu hướng ngày càng tăng và cao hơn so với nhận định trước đây, lên tới 15-20% trong số bệnh nhân DILI cấp tính. Kháng sinh (amoxicilin-clavulanat, trimethoprim-sulfamethoxazol, azithromycin) là nhóm thuốc phổ biến nhất liên quan đếntiến triển DILI mạn tính. Các yếu tố nguy cơ góp phần tiến triển DILI mạn tính bao gồm DILI kiểu ứ mật, tuổi ≤65, và thời gian tiềm tàng>365 ngày kể từ lần phơi nhiễm cuối cùng với thuốc.

Hệ thống ghi nhận độc tính trên gan ởmiền Nam Tây Ban Nha cho thấy 5,7% số ca DILI đặc ứng tiến triển thành độc tính trên gan mạn tính, được định nghĩa là tình trạng các chỉ số sinh hóa đánh giá tổn thương tế bào gan duy trì ở mức độ bất thường kéo dài>3 tháng sau khi ngừng thuốc hoặc >6 tháng sau khi có tổn thương ứ mật hoặc tổn thương dạng phối hợp. Các thuốc tim mạch và thuốc tác động lên thần kinh trung ương lần lượt chiếm khoảng 9,8% và 13% tổng số các ca mắc DILI, các nhóm thuốc này cũngliên quan đến độc tính trên gan mạn tính tương ứng với tỷ lệ 28,5% và 25%.

Không nên dùng lại các thuốc nghi ngờ gây độc tính trên gan, trừ khi không có lựa chọn khácphù hợp trong trường hợp đe dọa tính mạng. Phản ứng sẽ xảy ra nhanh, nặng hơn và có thể gây tử vong khi phơi nhiễm lại với thuốc, đặc biệt nếu cáckết quả xét nghiệm chức năng gan ban đầu >5 lần ULN và trên bệnh nhân đáp ứng các tiêu chuẩn của luật Hy hay có vàng da.

Kết luận

Số trường hợp DILI được dự đoán sẽ gia tăng do tăng tính sẵn có của các thuốc kê đơn từ thay đổi trong chính sách bảo hiểm y tế và sự phát triển của thị trường các chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược. Dược sĩ đóng vai trò quan trọng trong góp phần ngăn ngừa DILI và xác địnhnguyên nhân thuốc nghi ngờ gây DILI để kịp thời ngừng sử dụng sớm nhất tác nhân gây bệnh. Để bảo vệ người bệnhtốt nhất, dược sĩ cần có kiến thức về các thuốc liên quan cũng như đặc điểm lâm sàng và diễn biến bệnh. Cần khai thác kỹ tiền sử dùng thuốc ở bệnh nhân nghi ngờ mắc DILI. Khi DILI được khẳng định, bệnh nhân nên được theo dõi trong ít nhất 6 tháng để đánh giá sự tiến triển tổn thương mạn tính. Giám sát kê đơn là cách tiếp cậncó thể sử dụng để xác định những bệnh nhân mắc hoặc có nguy cơ mắc DILI.