Tóm tắt ca lâm sàng: Gần đây, Trung tâm DI & ADR Quốc gia đã nhận được báo cáo ADR về một trường hợp bệnh nhân nam, 64 tuổi, chẩn đoán ung thư gan đa ổ, đã được điều trị với tremelizumab và durvalumab. Ngày 01/12/2025, bệnh nhân bắt đầu chu kỳ điều trị thứ hai với durvalumab. Sau 1 ngày, bệnh nhân xuất hiện tình trạng sụp mi, chóng mặt, buồn nôn, nôn, tê tay chân. Đến buổi tối cùng ngày, bệnh nhân than đau ngực trước xương ức. Sau đó, bệnh nhân kích thích, xuất hiện vô tâm thu kéo dài, huyết áp khó đo, block nhĩ thất độ 3 được đặt máy tạo nhịp tim tạm thời. Xét nghiệm cận lâm sàng ghi nhận được troponin I trong máu của bệnh nhân tăng cao 2094 ng/l (02/12) và tiếp tục tăng đến 3013 ng/l (04/12). Bệnh nhân được chẩn đoán nhược cơ và viêm cơ tim nghi do durvalumab. Sau 3 ngày xử trí với corticosteroid liều cao, các triệu chứng dần cải thiện, bệnh nhân hồi phục không để lại di chứng.

Trong những năm gần đây, sự ra đời của thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (immune checkpoint inhibitors – ICI) mang lại bước tiến quan trọng trong điều trị ung thư, với hiệu quả cải thiện đáng kể tỷ lệ sống ở bệnh nhân. Tuy nhiên, việc sử dụng phổ biến liệu pháp này trong điều trị dẫn đến tần suất ghi nhận các biến cố bất lợi liên quan miễn dịch (immune-related adverse events – irAE) nghi ngờ do sử dụng ICI cũng có xu hướng ngày càng gia tăng [1]. Khác với các tác dụng không mong muốn điển hình của hóa trị hay xạ trị, mỗi bệnh nhân có đáp ứng rất khác nhau khi sử dụng liệu pháp miễn dịch. Các irAE có thể xảy ra ở bất kỳ thời điểm nào trong quá trình sử dụng ICI, tuy nhiên, thường khởi phát muộn với các triệu chứng diễn tiến kéo dài [1]. Do đó, việc xác định sớm và xử trí phù hợp là rất cần thiết để đảm bảo sử dụng ICI an toàn và hiệu quả.

Biến cố bất lợi liên quan miễn dịch do ICI (irAE)

Các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) thông qua ức chế hệ thống các thụ thể - chất gắn trên bề mặt các tế bào miễn dịch lympho T, lympho B, từ đó, hoạt hóa các tế bào này để tăng cường khả năng nhận biết và chống lại các tế bào ung thư. Hiện nay, nhóm thuốc này được phê duyệt chỉ định cho nhiều loại ung thư tạng đặc và bệnh lý huyết học ác tính [2]. Dựa trên đích tác dụng, các ICI được sử dụng phổ biến hiện nay có thể được chia thành ba nhóm chính: nhóm thuốc thông qua thụ thể PD-1/PD-L1, thông qua thụ thể CTLA-4 và LAG-3 [3].

Nguy cơ xuất hiện các irAE có sự khác biệt giữa các nhóm thuốc. Thuốc ức chế CTLA-4 thường gây viêm đại tràng, viêm tuyến yên và ban da; trong khi đó thuốc ức chế PD-1/PD-L1 thường liên quan đến viêm phổi và rối loạn chức năng tuyến giáp. Khi phối hợp CTLA-4 với PD-1/PD-L1, các biến cố thường gặp nhất là trên da và nội tiết, tiêu chảy và viêm đại tràng qua trung gian miễn dịch. Các irAE đặc hiệu theo từng đích của ICI được trình bày tóm tắt trong Bảng 1.

Bảng 1: Các biến cố bất lợi liên quan miễn dịch của ICI theo từng đích tác dụng

Dịch tễ và triệu chứng lâm sàng các biến cố miễn dịch do ICI

Mức độ nặng và tần suất của irAE phụ thuộc vào loại ung thư và loại ICI [3]. Một nghiên cứu tổng quan năm 2021 chỉ ra rằng khoảng 90% bệnh nhân điều trị bằng thuốc kháng CTLA-4 ghi nhận được ít nhất một biến cố liên quan miễn dịch và tỷ lệ này là 70% đối với nhóm thuốc kháng PD-1/PD-L1 [5]. Ngoài ra, một tổng quan hệ thống khác phân tích dữ liệu từ 50 thử nghiệm lâm sàng cho thấy tỷ lệ xuất hiện các biến cố bất lợi mức độ nặng (tương đương độ III-IV theo phân loại CTCAE của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ) khoảng 21% (0%-66%) và tần suất xuất hiện các irAE khi sử dụng phác đồ phối hợp cao hơn so với các phác đồ đơn trị liệu [6].

Các irAE thường có thời gian khởi phát khó dự đoán, do có thể xảy ra ở bất kỳ thời điểm nào trong quá trình sử dụng ICI kể cả sau khi đã ngừng điều trị với ICI [3]. Đa số các triệu chứng biểu hiện ở mức độ nhẹ, có thể hồi phục khi bệnh nhân được xử trí phù hợp. Tuy nhiên, một số trường hợp hiếm gặp có thể nghiêm trọng và để lại di chứng lâu dài như biến cố trên hệ thần kinh, tim mạch [1].

Các irAE có thể ảnh hưởng đến hầu hết các cơ quan hoặc hệ cơ quan trong cơ thể, trong đó, biến cố trên da được ghi nhân với tần suất phổ biến nhất. Các triệu chứng hay gặp như ngứa, ban dạng sẩn, viêm da, … thường xuất hiện sớm và có thể là dấu hiệu báo trước cho các biến cố trên các hệ cơ qua khác [3]. Tiếp đến là độc tính trên tiêu hóa, trong đó, các biểu hiện tổn thương đường tiêu hóa dưới thường gặp hơn, với các biểu hiện như bao gồm: tiêu chảy, viêm đại tràng, viêm ruột. Các irAE cũng có thể ảnh hưởng trên hệ nội tiết, với các triệu chứng như rối loạn chức năng tuyến giáp (suy giáp hoặc cường giáp), viêm tuyến yên và suy thượng thận. Ngoài ra, độc tính trên cơ xương khớp (như đau khớp, đau cơ nhẹ) và trên mắt (khô mắt nhẹ, viêm màng bồ đào) cũng đã được báo cáo ở nhóm thuốc này [3].

Viêm phổi, viêm cơ tim, độc tính trên thần kinh, cơ, viêm thận và độc tính trên huyết học ghi nhận, với tần suất ít gặp hơn nhưng có nguy cơ diễn biến nghiêm trọng. Tỷ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân gặp các biến cố này dao động khoảng 10%-17%, riêng viêm cơ tim có tỷ lệ tử vong rất cao, chiếm khoảng 39,7% [7].

Cơ chế bệnh sinh của các irAE

Cơ chế bệnh sinh của các irAE hiện vẫn chưa rõ ràng. Cho đến nay, các irAE được cho là liên quan đến sự mất cân bằng giữa khả năng hoạt hóa và dung nạp miễn dịch, dẫn đến tấn công các tế bào của cơ thể [3]. Các irAE do ICI có thể có sự tham gia của một trong các quá trình như hoạt hóa tế bào B tăng sản xuất các tự kháng thể, hoạt hóa và tăng sinh tế bào T gây độc, suy giảm chức năng của tế bào T điều hòa (Treg), tăng cường giải phóng các cytokin gây viêm [3].

Quản lý và giảm thiểu nguy cơ

Hầu hết các biến cố liên quan đến miễn dịch có thể hồi phục khi được chẩn đoán sớm và xử trí kịp thời. Xử trí các irAE liên quan ICI tương tự như điều trị đợt cấp của bệnh lý tự miễn. Corticosteroid, thuốc điều hòa miễn dịch và tạm ngừng hoặc ngừng vĩnh viễn ICI là ba chiến lược điều trị cốt lõi trong quản lý các irAE [10]. Trong đó, việc lựa chọn biện pháp điều trị phù hợp phụ thuộc vào mức độ nặng và phân nhóm của irAE. Cụ thể hướng dẫn của Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ (ASCO) như sau:

- Độ I: Ngoại trừ một số irAE trên hệ thần kinh, huyết học và tim mạch cần ngừng thuốc ngay lập tức, khuyến cáo duy trì điều trị dưới sự theo dõi chặt chẽ.

- Độ II: Cân nhắc bổ sung corticosteroid với liều khởi đầu prednison 0,5-1 mg/kg/ngày hoặc tương đương; có thể tạm ngừng và khởi trị lại ICI khi triệu chứng và/hoặc xét nghiệm cải thiện về ngưỡng mức độ I.

- Độ III: Ngừng điều trị và bắt đầu corticosteroid liều cao (prednisone 1-2 mg/kg/ngày hoặc tương đương) và giảm liều dần trong 4–6 tuần; nếu triệu chứng không cải thiện trong vòng 2–3 ngày, cân nhắc bổ sung thuốc điều hòa miễn dịch như infliximab, rituximab hoặc tocilizumab. Cân nhắc tái điều trị với phác đồ đơn trị liệu các ICI có đích tác dụng trên PD-1/PD-L1 khi triệu chứng và/hoặc xét nghiệm của bệnh nhân cải thiện về ngưỡng mức độ I.

- Độ IV: Ngừng ICI vĩnh viễn, ngoại trừ các rối loạn nội tiết đã được kiểm soát bằng liệu pháp thay thế hormon.

Hầu hết các irAE có thể được kiểm soát và hồi phục trong vòng 4-8 tuần, tuy nhiên một số biến cố nghiêm trọng để lại di chứng lâu dài. Biện pháp quản lý các irAE theo từng hệ cơ quan cụ thể được tóm tắt trong Bảng 2 [3], [8].

Bảng 2: Biện pháp xử trí các irAE theo từng hệ cơ quan 

Cảnh báo mới từ các Cơ quan Quản lý Dược phẩm trên thế giới liên quan đến irAE

Biến cố liên quan đến miễn dịch đã được cảnh báo trong thông tin sản phẩm của các thuốc ICI. Gần đây, một số Cơ quan Quản lý Dược phẩm trên thế giới tiếp tục thông tin về một số irAE mới liên quan đến sử dụng các thuốc này.

Năm 2021, Cơ quan quản lý Dược phẩm Anh (MHRA) đưa ra cảnh báo về nguy cơ phản ứng có hại trên da nghiêm trọng (SCAR) liên quan đến các ICI. Trong đó, dựa trên các bằng chứng sẵn có tại thời điểm đó, MHRA nhận định việc sử dụng atezolizumab có liên quan đến việc xuất hiện các SCAR, bao gồm hội chứng Steven-Johnson (SJS) và hoại tử thượng bì nhiễm độc (TEN). Và các thuốc khác cùng nhóm với atezolizumab, avelumab và durvalumab cũng có thể gây các phản ứng có hại trên da. Do đó, cần tăng cường theo dõi để phát hiện các dấu hiệu và triệu chứng của phản ứng có hại trên da và cân nhắc tạm ngừng hoặc ngừng vĩnh viễn việc sử dụng thuốc tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của phản ứng.

Năm 2023, Trung tâm theo dõi phản ứng có hại của thuốc New Zealand (CARM) đã ghi nhận được một báo cáo về trường hợp bệnh nhân được chẩn đoán đái tháo đường tuýp 1 sau khi sử dụng pembrolizumab. Từ đó, Cơ quan quản lý Dược phẩm New Zealand (Medsafe) cũng cập nhật cảnh báo về các bệnh tự miễn do liệu pháp ICI. Medsafe chỉ ra rằng các irAE do ICI thường xuất hiện với các biểu hiện như: mệt mỏi, phát ban, ngứa, tiêu chảy và buồn nôn hoặc các biểu hiện ít phổ biến hơn nhưng có thể nghiêm trọng hơn bao gồm: rối loạn hô hấp, viêm gan, viêm tuyến giáp, viêm đại tràng và viêm tụy. Ngoài ra, tình trạng rối loạn thần kinh và hệ tạo máu, viêm khớp dạng thấp, đái tháo đường tuýp 1 và suy thượng thận cũng đã được ghi nhận ở tần suất hiếm gặp. Do đó, Medsafe khuyến cáo các bác sĩ thường xuyên đánh giá nguy cơ xảy ra các biến cố này ở bệnh nhân sử dụng ICI, đặc biệt trong trường hợp chưa xác định được nguyên nhân.

Mới nhất, vào cuối năm 2025, Medsafe đã cảnh báo về một tín hiệu an toàn mới là hội chứng chồng lấp Triple M (bộ ba triệu chứng: viêm cơ tim, viêm cơ và nhược cơ) liên quan đến các ICI. Hội chứng chồng lấp Triple M có xuất hiện với các mức độ nặng khác nhau, hiếm gặp nhưng có thể đe doạ tính mạng và gây tử vong ở gần 40% bệnh nhân. Medsafe khuyến cáo bác sĩ cần kiểm tra tiền sử bệnh tự miễn khác đi kèm khi bệnh nhân xuất hiện một trong ba tình trạng: viêm cơ tim, viêm cơ hoặc nhược cơ khi đang dùng ICI.

Kết luận

Tóm lại, các irAE là thách thức lớn trong quá trình điều trị bằng các thuốc ICI. Mặc dù phần lớn irAE nhẹ và có thể hồi phục khi phát hiện và xử trí kịp thời, tuy nhiên, các biến cố này thường có thời gian khởi phát khó dự đoán, biểu hiện lâm sàng đa dạng trên nhiều hệ cơ quan và không đặc hiệu. Trong đó, thường gặp nhất là irAE trên da, tiếp đến là trên hệ tiêu hóa, nội tiết và cơ xương khớp. Biến cố trên hệ thần kinh, tim mạch hiếm gặp nhưng nghiêm trọng và có thể để lại biến chứng lâu dài. Việc tăng cường nhận diện sớm, theo dõi chặt chẽ và xử trí kịp thời đóng vai trò then chốt trong tối ưu hóa hiệu quả và đảm bảo an toàn cho bệnh nhân sử dụng các thuốc này.